Экологические последствия стратегий деколонизации в интенсивной терапии (RGNOSIS)

Введение

В исследовании «R-GNOSIS: Экологические эффекты стратегий деколонизации в интенсивной терапии» оцениваются три вмешательства по деколонизации в сравнении со стандартным уходом, чтобы оценить экологические эффекты в масштабах всего отделения и сравнить эффективность.

Предыдущие исследования продемонстрировали, что вмешательства по обеззараживанию были полезны для отдельных пациентов, но также влияли на экологию в отделении интенсивной терапии, влияя на пациентов, которые не получают вмешательства. Было показано, что деколонизация антибиотиками снижает распространенность резистентных бактерий во время лечения [de Smet et al. НЭЖМ 2009]. Сокращение присутствия этих бактерий у некоторых пациентов (деколонизированных) снижает перекрестную передачу и, следовательно, полезно для всех пациентов в отделении. Таким образом, стратегии деколонизации представляют собой популяцию отделений интенсивной терапии, а не вмешательство отдельных пациентов. В этом отношении исследование представляет собой кластерное рандомизированное клиническое исследование, которое требует, чтобы вмешательство проводилось на всей популяции ОИТ [Edwards et al. БМЖ 1999].

Поскольку стратегии деколонизации представляют собой экологическое вмешательство в отношении всего населения интенсивной терапии, все пациенты, отвечающие критериям включения/исключения, будут включены в исследование в соответствии с одобрением этики в каждой участвующей стране. Каждый участвующий ICU будет использовать три стратегии деколонизации в случайном порядке. Вмешательства проводятся четыре раза в день пациентам на ИВЛ до экстубации. Вмешательства будут сравниваться с 6-месячным базовым периодом, состоящим только из стандартной помощи.

Стандартные операционные процедуры

Стандартный уход

Базовый период — это первый 6-месячный период, который будет использоваться для реализации универсального «стандартного ухода»:

• Хлоргексидин 2% мытья тела (CHX-BW) для всех пациентов отделения интенсивной терапии. CHX-BW обеспечивает современный стандарт лечения для предотвращения носительства и передачи (резистентных) грамположительных бактерий, обычно обитающих на поверхности тела, таких как Staphylococcus aureus и Enterococci.
• Программа улучшения гигиены рук (HHIP), основанная на программе, разработанной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Внедрение программы гигиены рук, созданной на основе программы ВОЗ по гигиене рук, обеспечивает соблюдение современных стандартов профилактики передачи всех соответствующих патогенов.
• Стандартный уход за ротоглоткой состоит из промывания ротовой полости стерильной водой (3-4 раза в день) и чистки зубов два раза в день.

«Стандартная помощь» будет единственным протоколизированным вмешательством в исходный период и будет использоваться на протяжении всего исследования.

Периоды вмешательства

После базового периода будет реализован первый режим деколонизации. Порядок режимов в ОИТ определяется рандомизацией. Три схемы:

• Хлоргексидин для ухода за полостью рта (CHX-Oro) с 1% гелем хлоргексидина для слизистой оболочки полости рта.
• Селективная деконтаминация ротоглотки (СОД) антибиотиками. СОД заключается в нанесении пасты, содержащей колистин, тобрамицин в концентрации 2% и нистатин 1 х 10^5 ЕД.
• Селективная деконтаминация пищеварительного тракта (СДД), при которой через назогастральный зонд вводят 10 мл суспензии, содержащей 100 мг колистина, 80 мг тобрамицина и нистатин 2 x 10^6 внутрибрюшинно. добавится к нанесению пасты СОД.

Все периоды вмешательства длятся 6 месяцев, и все схемы применяются четыре раза в день.

В отличие от некоторых других исследований SDD, системная профилактика цефотаксимом (или другими цефалоспоринами широкого спектра действия) не будет проводиться как часть SDD.

Набор пациентов

Все пациенты в отделении интенсивной терапии получают стандартный уход, и у них собираются второстепенные анонимные личные данные. Ежемесячно в этот день у пациентов в отделении интенсивной терапии собирают культуры точечной распространенности.

Подходящие пациенты в отделении интенсивной терапии - в дополнение к вышеупомянутому - получат одно из вмешательств и будут подвергнуты выборке наблюдения. Собирается больше анонимных личных данных (включая некоторые результаты клинических культур).

Действует отказ от информированного согласия, но пациенты могут отказаться от сбора данных.

Отбор проб культуры

Культуры точечной распространенности берутся один раз в месяц у каждого пациента, находящегося в данный момент в отделении интенсивной терапии. Они включают ректальный мазок и образец из дыхательных путей и служат для мониторинга и оценки экологических изменений во время всех режимов.

Контрольные культуры берут два раза в неделю у включенных пациентов, а также ректальный мазок и респираторный образец. Образцы собираются для измерения эффекта лечения.

Наконец, результаты регулярно получаемых культур для клинических целей (образцы крови и дыхательных путей) будут регистрироваться для измерения эффекта лечения.

Сбор данных

Сбор данных может осуществляться двумя способами. Все данные будут «анонимизированы» путем перекодирования идентификатора пациента (ID) в идентификатор исследуемого пациента и удаления их личных идентификаторов.

1. Веб-форма электронной истории болезни (ECRF) была разработана в рамках «Research Online». Эта система отвечает всем требованиям в соответствии со стандартами Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики (ICH-GCP) для электронного ввода данных в отношении защиты целостности данных и правил безопасности данных.
2. Автоматическое извлечение данных из электронных досье данных пациентов может быть выполнено, если это технически возможно, без ущерба для конфиденциальности пациентов.

Словарь с данными

• Данные обо всех пациентах, поступивших в ОИТ, включают пол, возраст, оценку тяжести заболевания, дату поступления/выписки, ИВЛ (да/нет) и продолжительность, выживаемость в ОИТ.
• Данные от включенных пациентов дополнительно включают: дату госпитализации, место до госпитализации, причину госпитализации в ОИТ, острое заболевание (да/нет), места органной недостаточности, применение антибиотиков при поступлении в ОИТ (да/нет), сопутствующую патологию, данные вентиляции, диспансеризация через 28 дней после поступления в отделение интенсивной терапии, при выписке из отделения интенсивной терапии и при выписке из больницы, меры предосторожности по изоляции.
• Данные о культурах включают результаты клинических исследований дыхательных путей и образцов крови, а также контрольные культуры включенных пациентов и культуральные исследования точечной распространенности (ежемесячно) у всех пациентов.
• Использование антибиотиков на уровне отделения будет регистрироваться за период исследования.

Расчет размера выборки

В голландском исследовании SDD ICU уровень смертности на 28-й день в течение исходного периода составил 27,5% (3). Предполагая низкий уровень кластерных эффектов, необходимо 2016 пациентов на каждой фазе, чтобы продемонстрировать относительное снижение смертности на 28-й день на 10% по сравнению со стандартной терапией (альфа = 0,05; бета=0,8). Мы намерены включить 2700 пациентов в группу. Предел в 600 пациентов на группу включен, чтобы при необходимости можно было скорректировать различия в исходных характеристиках в модели логистической регрессии со случайными эффектами или включить кластерные эффекты. Следует отметить, что если предположить, что смертность на 28-й день при стандартном лечении составляет 27%, абсолютное снижение, которое можно продемонстрировать, составляет 2,7%. Данные о смертности на 28-й день будут получены из клинических данных, полученных в рамках стандартного лечения.

ПЛАН СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА (обновлено в октябре 2017 г.)

ВВЕДЕНИЕ.

Анализ определит влияние каждого вмешательства на возникновение бактериемии, выживаемость пациентов, скорость колонизации и использование антибиотиков. Статистический анализ основной и второстепенных целей, касающихся смертности, бактериемии и колонизации на уровне отделений устойчивыми к антибиотикам бактериями, будет учитывать кластеризацию на уровне ОИТ, а используемые статистические методы подробно описаны ниже. Использование антибиотиков будет описательной статистикой.

Все имеющиеся данные о колонизации пациентов MDR-GNB (как при скрининге, так и в клинических культурах) будут использоваться для максимально тщательного определения статуса колонизации бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС) у каждого пациента в каждый день исследования. Будут количественно определены внутрибольничные возможности передачи (значения RA) для различных видов MDR-GNB во время режимов исследования. В качестве вторичной цели будут сравниваться видовые значения RA между палатами. Имеющиеся данные будут использоваться для количественной оценки случаев перекрестной передачи в оба периода исследования с использованием сложных подходов к моделированию.

Исследователи и сотрудники R-GNOSIS сделают все возможное, чтобы собрать полные данные обо всех субъектах, включенных в исследование. Там, где это возможно, будет использоваться автоматическое извлечение данных из информационных систем больниц (без раскрытия идентификаторов пациентов). Будет поддерживаться регулярный контакт между координационным центром исследования и исследовательскими центрами для отслеживания и получения недостающих данных. Если результаты посева будут случайно утеряны, эти данные будут рассматриваться как отсутствующие случайным образом. Все логические выводы будут основаны на имеющихся данных.

Подробный план статистического анализа был разработан до блокировки базы данных и разделен на две части.

ЧАСТЬ 1: Клинические результаты (данные пациентов)

Данные

Анализ данных будет проводиться для всех пациентов, включенных в течение исходного периода, последних 2 недель периодов вымывания/включения и пациентов, включенных в течение одного из трех периодов вмешательства. Две госпитализации в ОИТ одного и того же пациента с интервалом менее 3 дней будут объединены и проанализированы как одна госпитализация в ОИТ.

Для анализа следующих клинических исходов будут созданы следующие когорты:

1. Когорта «ОИТ-поступления»: бактериемия, приобретенная в ОИТ, выживаемость в ОИТ.
2. Когорта «госпитализация»: госпитальная выживаемость
3. Когорта «первая госпитализация в ОИТ», за исключением повторных госпитализаций в ОИТ в течение 30 дней после предшествующей выписки из ОИТ: 28-дневная выживаемость

Отсутствуют данные.

Отсутствующие данные будут извлечены, где это возможно, после чего будет проведен полный анализ случая.

Статистические модели.

Чтобы скорректировать потенциальную систематическую ошибку отбора в этом кластере рандомизированных испытаний с кроссовером (без ослепления), статистический анализ будет выполняться с использованием двойной робастной оценки. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Модель оценки склонности.

Модель оценки склонности будет включать в себя следующие априорно выбранные вмешивающиеся факторы:

• Возраст
• Пол
• Тяжесть заболевания (по шкале APACHE II или SAPS II)
• Использование антибиотиков при поступлении в отделение интенсивной терапии
• Предыдущее место перед госпитализацией в отделение интенсивной терапии
• Тип госпитализации (медицинский/хирургический/травматологический)
• Оценка сопутствующих заболеваний Чарлсона
• Больница набора (больница) Поскольку для определения тяжести заболевания в разных больницах использовались два разных метода оценки, APACHE II или SAPS II, будут установлены две отдельные модели оценки склонности (одна для больниц, которые зарегистрировали APACHE II, и одна для больниц, которые зарегистрировали APACHE II). записан SAPS II).

Эти модели оценок предрасположенности будут подогнаны под когорту «ОИТ-госпитализация» с использованием R-пакета 'Twang'. [McCaffrey Stat Med. 2013] Этот пакет использует методы машинного обучения обобщенных форсированных моделей для расчета веса для каждого пациента. Полученные веса представляют собой обратную вероятность того, что пациент будет включен в исходную группу, группу CHX, SOD или SDD, и будут использоваться для взвешивания данных в моделях результатов, создавая псевдопопуляции с равным распределением указанных ковариат по лечению. группы.

Модели результатов.

Для каждой конечной точки будут установлены отдельные модели, как указано в таблице 1. Все модели будут включать обратные веса вероятности, искажающие факторы, включенные в модель оценки склонности, и среднее соблюдение гигиены рук за период исследования в каждой больнице (соблюдение гигиены рук может различаться в зависимости от периода исследования и действовать как искажающий фактор для всех результатов), чтобы получить двойную надежность. оценщики. Фиктивная переменная, указывающая меру тяжести заболевания (APACHE II или SAPS II), будет включена в качестве взаимодействия со стандартизированной тяжестью заболевания для преодоления различных больниц, регистрирующих разные показатели. Кроме того, будут учитываться два уровня кластеризации, а именно:

• Больница набора: фиксированный эффект, признавая, что риск исхода различается в зависимости от больницы
• Период кластера (т.е. периоды 1-4 в больнице): случайный перехват, признающий, что пациенты, набранные в разные периоды внутри больниц, могут быть более похожими в отношении риска исхода.

Таблица 1. Модели результатов на конечную точку

• Бактериемия, приобретенная в отделении интенсивной терапии Модель: пропорциональный риск Кокса (отношение рисков) Конкурирующие конечные точки: выписка из отделения интенсивной терапии, смерть в отделении интенсивной терапии
• Выживаемость в отделении интенсивной терапии Модель: пропорциональный риск Кокса (отношение рисков) Конкурирующая конечная точка: выписка из отделения интенсивной терапии
• Выживаемость в отделении интенсивной терапии Модель: пропорциональный риск Кокса (отношение рисков) Конкурирующая конечная точка: выписка из больницы
• 28-дневная выживаемость Модель: обобщенная линейная модель (отношение шансов) Семейство: (квази)биноминальная Связь: логит

Результаты будут представлены в виде отношения рисков или отношения шансов с 95%-ным доверительным интервалом. R и STATA будут использоваться для выполнения анализа, указанного выше.

Анализ чувствительности.

Поскольку приемлемость в этом рандомизированном исследовании с открытым кластером была определена как «Ожидаемая продолжительность MV> 24 часов», могла иметь место систематическая ошибка отбора (как обсуждалось в разделе «вмешивающаяся корректировка»). Для количественной оценки этой потенциальной систематической ошибки будет проведен анализ чувствительности, из которого будут исключены пациенты, покинувшие отделение интенсивной терапии в течение 2 дней после включения в исследование, поскольку эти пациенты не смогли достичь первичной конечной точки бактериемии, приобретенной в отделении интенсивной терапии (для чего требуется не менее трех дней пребывания в отделении интенсивной терапии). .

Исследовательский анализ.

В качестве исследовательского анализа влияние лечения на 28-дневную выживаемость и бактериемию, приобретенную в отделении интенсивной терапии, для каждого отделения интенсивной терапии будет визуализировано на графиках Forest, на которых отделения интенсивной терапии ранжированы по распространенности бактериемии с высокорезистентными микроорганизмами (HRMO) в течение исходного периода.

ЧАСТЬ 2: Устойчивость к антибиотикам (данные районного уровня)

Данные.

Ежемесячные скрининги точечной распространенности как включенных, так и не включенных пациентов будут анализироваться на двух уровнях, каждый из которых включает результаты для отдельных HRMO (например, резистентные к карбапенемам ГНБ, MRSA и др.) и совокупность «любой HRMO».

1. Когорта «дыхательные пути»
2. Когорта «пищеварительный тракт»

Отсутствуют данные.

Если пациент или тракт не были отобраны, они будут исключены из анализа (и знаменателя). Если результат определения чувствительности к антибиотикам отсутствовал, «присваивался» самый высокий результат чувствительности для тех же видов в том же тракте за 7 дней до или после даты точечной распространенности, если она была доступна. Полнота тестирования чувствительности будет представлена ​​в виде описательной статистики.

Поскольку ежемесячные измерения точечной распространенности проводятся в фиксированные дни (т. первый понедельник, допустимы редкие исключения) для всех пациентов, присутствующих в отделении (как включенных, так и не включенных), мы не ожидаем систематической ошибки из-за выборочного включения в период исследования (как при анализе клинических исходов).

Финальные модели.

Мы проведем логистический регрессионный анализ с логарифмической связью для каждой конечной точки и включим термины для базовой временной тенденции для каждой больницы (месяцы с начала исследования * больница) и временной тенденции для каждого вмешательства (месяцы с начала периода исследования * период исследования) и скорректируем. для повторных измерений у одного и того же пациента (стандартные ошибки с поправкой на сэндвич-оценку). Результаты будут представлены в виде отношения рисков с 95%-ным доверительным интервалом.

План обеспечения качества и безопасности

Качество исследования будет обеспечиваться двумя методами.

1. Внешняя комиссия по безопасности (SCom), состоящая из трех экспертов, призвана обеспечить экологическую безопасность во время исследования. В течение периодов вмешательства (CHX-Oro, SOD, SDD) SCom будет выпускать рекомендации о продолжении или прекращении исследования ежеквартально (три раза в месяц) на основе результатов ежемесячных культур точечной распространенности и вклада участвующих отделений интенсивной терапии.

   Первичной мерой безопасности для выявления увеличения числа устойчивых к противомикробным препаратам бактерий является проведение культурального исследования точечной распространенности у всех пациентов в участвующих отделениях интенсивной терапии. Целью этих культур является оценка и обеспечение экологической безопасности. Анализ выявит любые штаммы грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-GNB), энтерококков, устойчивых к ванкомицину (VRE), или штаммов, устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). Кроме того, будет проверена чувствительность /MDR-GNB к колистину, используемому как в SDD, так и в SOD. Таким образом, любое увеличение количества устойчивых изолятов будет обнаружено на ранней стадии.

2. Были разработаны руководящие принципы сообщения о подозреваемых непредвиденных серьезных побочных реакциях (SUSAR). У пациентов в отделении интенсивной терапии сопутствующие заболевания и естественное течение основного критического заболевания могут вызывать события, которые соответствуют определению (серьезных) нежелательных явлений. Учитывая естественное возникновение этих событий и низкий риск побочных реакций на лекарства, основанный на большом опыте применения текущего исследуемого препарата, будут зарегистрированы только следующие побочные эффекты:

   1. Нежелательные явления, возможно, связанные с приемом лекарственного средства (согласно медицинскому и научному заключению) И
   2. Признано серьезным по медицинскому или научному заключению (по мнению следователя или лечащего врача) И
   3. Не является частью естественного течения основного критического заболевания

   О нежелательных явлениях, отвечающих этим критериям, должен сообщать местный исследователь в следующие сроки:

   • следователю-координатору в течение 24 часов
   • аккредитованному Институциональному совету по рассмотрению (IRB), который утвердил протокол в этой стране (в течение 7 дней, если событие угрожает жизни или приводит к летальному исходу, в течение 15 дней, если событие не угрожает жизни или не приводит к летальному исходу)
   • компетентному органу этой страны (в течение 7 дней, если событие опасно для жизни или со смертельным исходом, в течение 15 дней, если событие не является опасным для жизни или смертельным)

3. Был разработан план мониторинга, в котором:

   1. СПОНСОР заполняет форму централизованного мониторинга для каждой участвующей больницы каждые три месяца. В этой форме регистрируется, например, качество передаваемых данных, уровень найма и возникновение проблем, связанных с сайтом.
   2. Каждая участвующая больница заполняет форму самоконтроля каждые три месяца. В этой форме регистрируется полнота Файла исследовательского центра, полнота учета лекарственных средств и правильность сообщения о подозреваемых непредвиденных серьезных побочных реакциях (SUSAR).