Ökologische Auswirkungen von Dekolonisierungsstrategien in der Intensivmedizin (RGNOSIS)

Einführung

Die Studie „R-GNOSIS: Ecological Effects of Decolonization Strategies in Intensive Care“ bewertet drei Dekolonisierungsinterventionen im Vergleich zur Standardversorgung, um die einheitsweiten ökologischen Auswirkungen zu bewerten und die Wirksamkeit zu vergleichen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Dekontaminationsmaßnahmen für einzelne Patienten von Vorteil sind, aber auch die Ökologie der Intensivstation beeinflussen und Patienten betreffen, die die Intervention nicht erhalten. Dekolonisierung mit Antibiotika reduziert nachweislich die Prävalenz resistenter Bakterien während der Behandlung [de Smet et al. NEJM 2009]. Die Reduzierung des Vorhandenseins dieser Bakterien bei einigen Patienten (die dekolonisiert werden) reduziert die Kreuzübertragung und ist daher für alle Patienten auf der Station von Vorteil. Die Dekolonisierungsstrategien repräsentieren daher eher eine Intensivstationspopulation als eine individuelle Patientenintervention. In dieser Hinsicht stellt die Studie eine randomisierte klinische Cluster-Cluster-Studie dar, die erfordert, dass die Intervention an der gesamten Intensivpopulation durchgeführt wird [Edwards et al. BMJ 1999].

Da Dekolonisierungsstrategien eine ökologische Intervention für die gesamte Intensivpflegepopulation darstellen, werden alle Patienten, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, gemäß der Ethikgenehmigung in jedem teilnehmenden Land in die Studie aufgenommen. Jede teilnehmende Intensivstation wird drei Dekolonisierungsstrategien in zufälliger Reihenfolge anwenden. Die Interventionen werden beatmeten Patienten viermal täglich bis zur Extubation verabreicht. Die Interventionen werden mit einer 6-monatigen Baseline-Periode verglichen, die nur aus der Standardversorgung besteht.

Standardablauf

Standardpflege

Der Basiszeitraum ist das erste Halbjahr und dient der Umsetzung der flächendeckenden „Regelversorgung“:

• Chlorhexidin 2 % Körperwaschmittel (CHX-BW) für alle Intensivpatienten. CHX-BW gewährleistet den neuesten Stand der Technik, um die Übertragung und Übertragung von (resistenten) grampositiven Bakterien, die sich häufig auf der Körperoberfläche befinden, wie Staphylococcus aureus und Enterokokken, zu verhindern.
• Ein Programm zur Verbesserung der Händehygiene (HHIP), das auf dem Programm der Weltgesundheitsorganisation (WHO) basiert. Die Umsetzung des Händehygieneprogramms, das aus dem Händehygieneprogramm der WHO abgeleitet wurde, stellt den neuesten Stand der Technik zur Verhinderung der Übertragung aller relevanten Krankheitserreger sicher.
• Die oropharyngeale Standardpflege besteht aus Mundspülung mit sterilem Wasser (3-4 mal täglich) und Zahnbürste zweimal täglich.

„Standardversorgung“ wird die einzige protokollierte Intervention in der Baseline-Periode sein und wird während der gesamten Studie verwendet.

Interventionszeiten

Nach der Baseline-Periode wird das erste Dekolonisierungsregime durchgeführt. Die Reihenfolge der Therapien pro Intensivstation wird durch Randomisierung festgelegt. Die drei Therapien sind:

• Chlorhexidin-Mundpflege (CHX-Oro) mit Chlorhexidin 1% Gel zur Anwendung in der Mundhöhle.
• Selektive oropharyngeale Dekontamination (SOD) mit Antibiotika. SOD besteht aus der Anwendung einer Paste, die Colistin, Tobramycin in einer 2%igen Konzentration und Nystatin 1 x 10^5 Einheiten enthält.
• Selektive Verdauungsdekontamination (SDD), bei der eine 10-ml-Suspension mit 100 mg Colistin, 80 mg Tobramycin und Nystatin 2 x 10^6 i.u. wird der Anwendung von SOD-Paste hinzugefügt.

Alle Interventionszeiträume dauern 6 Monate und alle Therapien werden viermal täglich angewendet.

Im Gegensatz zu einigen anderen SDD-Studien wird im Rahmen von SDD keine systemische Prophylaxe mit Cefotaxim (oder anderen Breitspektrum-Cephalosporinen) durchgeführt.

Patientenrekrutierung

Alle Patienten auf der Intensivstation erhalten eine Standardversorgung, und von ihnen werden geringfügig anonymisierte personenbezogene Daten erhoben. An diesem Tag werden einmal monatlich Punktprävalenzkulturen von Patienten auf der Intensivstation gesammelt.

Geeignete Patienten auf der Intensivstation erhalten – zusätzlich zu den oben genannten – einen der Eingriffe und werden einer Überwachungsprobenahme unterzogen. Es werden mehr anonymisierte personenbezogene Daten erhoben (einschließlich einiger klinischer Kulturergebnisse).

Es besteht ein Verzicht auf die Einverständniserklärung, aber die Patienten können der Datenerhebung widersprechen.

Kulturproben

Punktprävalenzkulturen werden einmal monatlich von jedem Patienten entnommen, der sich zu diesem Zeitpunkt auf der Intensivstation befindet. Diese umfassen einen Rektalabstrich und eine Atemwegsprobe und dienen der Überwachung und Bewertung ökologischer Veränderungen während aller Therapien.

Überwachungskulturen werden zweimal wöchentlich von eingeschlossenen Patienten entnommen und umfassen auch einen Rektalabstrich und eine Atemwegsprobe. Die Proben werden gesammelt, um den Behandlungseffekt zu messen.

Abschließend werden Ergebnisse aus regelmäßig entnommenen Kulturen für klinische Zwecke (Blut- und Atemwegsproben) zur Messung des Behandlungseffektes erfasst.

Datensammlung

Die Datensammlung kann durch zwei Methoden durchgeführt werden. Alle Daten werden "anonymisiert", indem die Patientenkennung (ID) in eine Studienpatienten-ID umkodiert und ihre persönlichen Kennungen entfernt werden.

1. Innerhalb von "Research Online" wurde ein webbasiertes elektronisches Fallberichtsformular (ECRF) entwickelt. Dieses System erfüllt alle Anforderungen gemäß den Standards der International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice (ICH-GCP) für die elektronische Dateneingabe in Bezug auf die Wahrung der Datenintegrität und die Vorschriften zur Datensicherheit.
2. Eine automatische Extraktion von Daten aus elektronischen Patientendatendossiers kann erfolgen, wenn dies technisch möglich ist, ohne die Privatsphäre der Patienten zu verletzen.

Datenwörterbuch

• Die Daten aller auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten umfassen Geschlecht, Alter, Schweregrad der Erkrankung, Aufnahme-/Entlassungsdatum, mechanische Beatmung (ja/nein) und Dauer, Überleben auf der Intensivstation.
• Die Daten der eingeschlossenen Patienten umfassen zusätzlich: Krankenhausaufnahmedatum, Ort vor der Aufnahme, Grund für die Aufnahme auf der Intensivstation, akute Erkrankung (ja/nein), Organversagen, Verwendung von Antibiotika bei Aufnahme auf der Intensivstation (ja/nein), Komorbidität, Beatmungsdaten, Disposition 28 Tage nach Intensivaufnahme, bei Entlassung aus der Intensivstation und bei Entlassung aus dem Krankenhaus, Isolationsmaßnahmen.
• Kulturdaten umfassen Ergebnisse aus klinischen Atemwegs- und Blutproben und Überwachungskulturen von eingeschlossenen Patienten sowie Punktprävalenzkulturen (monatlich) von allen Patienten.
• Der Antibiotikaverbrauch auf Stationsebene wird pro Studienzeitraum aufgezeichnet.

Berechnung der Stichprobengröße

In einer holländischen SDD-Intensivstationsstudie betrug die Sterblichkeitsrate am 28. Tag während der Baseline-Periode 27,5 % (3). Unter der Annahme eines geringen Cluster-Effekts werden 2016 Patienten in jeder Phase benötigt, um eine 10 %ige relative Reduktion der Tag-28-Sterblichkeit im Vergleich zur Standardversorgung nachzuweisen (alpha = 0,05; Beta = 0,8). Wir beabsichtigen, 2700 Patienten pro Arm einzuschließen. Die Spanne von 600 Patienten pro Arm ist enthalten, um bei Bedarf eine Anpassung für Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen in einem logistischen Regressionsmodell mit zufälligen Effekten zu ermöglichen oder um Cluster-Effekte einzubeziehen. Bemerkenswert ist, dass unter der Annahme einer Sterblichkeit am 28. Tag in der Standardversorgung von 27 % die nachweisbare absolute Reduktion 2,7 % beträgt. Die Mortalitätsdaten an Tag 28 werden aus klinischen Daten abgeleitet, die im Rahmen der routinemäßigen Standardversorgung erhoben werden.

STATISTISCHER ANALYSEPLAN (aktualisiert Oktober 2017)

EINLEITUNG.

Die Analyse bestimmt die Auswirkung jeder Intervention auf das Auftreten von Bakteriämie, das Überleben der Patienten, die Kolonisierungsraten und den Einsatz von Antibiotika. Die statistische Analyse des primären Ziels und der sekundären Ziele in Bezug auf Mortalität, Bakteriämie und Besiedelung auf Stationsebene mit antibiotikaresistenten Bakterien berücksichtigt die Clusterbildung auf Intensivstationsebene, und die verwendeten statistischen Methoden werden im Folgenden ausführlich beschrieben. Der Einsatz von Antibiotika wird eine deskriptive Statistik sein.

Alle verfügbaren Daten zur Patientenkolonisation mit MDR-GNB (sowohl aus Screening- als auch aus klinischen Kulturen) werden verwendet, um so sorgfältig wie möglich den Extended-Spectrum-Beta-Lactamase (ESBL)-Kolonisierungsstatus jedes Patienten an jedem Studientag zu bestimmen. Nosokomiale Übertragungskapazitäten (RA-Werte) für verschiedene Arten von MDR-GNB während der Studienregime werden quantifiziert. Als sekundäres Ziel werden artspezifische RA-Werte zwischen Stationen verglichen. Verfügbare Daten werden verwendet, um das Auftreten von Kreuzübertragungen in beiden Studienzeiträumen unter Verwendung ausgefeilter Modellierungsansätze zu quantifizieren.

Die Ermittler und die Mitarbeiter von R-GNOSIS werden alles tun, um vollständige Daten von allen an der Studie teilnehmenden Probanden zu sammeln. Soweit möglich, wird eine automatische Extraktion von Daten aus Krankenhausinformationssystemen verwendet (ohne Offenlegung von Patientenidentifikationsnummern). Es wird regelmäßig Kontakt zwischen dem Studienkoordinationszentrum und den Studienzentren geben, um fehlende Daten zu verfolgen und abzurufen. Sollten Kulturergebnisse versehentlich verloren gehen, werden diese Daten zufällig als fehlend behandelt. Alle Schlussfolgerungsanalysen basieren auf verfügbaren Daten.

Der detaillierte statistische Analyseplan wurde vor der Datenbanksperre erstellt und ist in zwei Teile gegliedert.

TEIL 1: Klinische Ergebnisse (Patientendaten)

Die Daten

Die Datenanalyse wird an allen Patienten durchgeführt, die während der Baseline-Periode, den letzten 2 Wochen der Wash-out/In-Perioden und denen, die während einer der drei Interventionsperioden eingeschlossen wurden, eingeschlossen wurden. Zwei Aufenthalte auf der Intensivstation desselben Patienten mit weniger als 3 Tagen dazwischen werden zusammengeführt und als ein Aufenthalt auf der Intensivstation analysiert.

Die folgenden Kohorten werden zur Analyse der folgenden klinischen Ergebnisse erstellt:

1. Kohorte „Aufenthalte auf der Intensivstation“: Auf der Intensivstation erworbene Bakteriämie, Überleben auf der Intensivstation.
2. Kohorte „Krankenhauseinweisungen“: Krankenhausüberleben
3. Kohorte „Erstaufnahme auf der Intensivstation“, ohne Wiederaufnahme auf die Intensivstation innerhalb von 30 Tagen nach vorheriger Entlassung aus der Intensivstation: 28 Tage Überleben

Fehlende Daten.

Fehlende Daten werden nach Möglichkeit nachgeholt und anschließend eine vollständige Fallanalyse durchgeführt.

Statistische Modelle.

Um potenzielle Selektionsverzerrungen in diesem Cluster randomisierter Studien mit Crossover (ohne Verblindung) auszugleichen, wird die statistische Analyse unter Verwendung einer doppelt robusten Schätzung durchgeführt. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Propensity-Score-Modell.

Das Propensity-Score-Modell enthält die folgenden a priori ausgewählten Confounder:

• Das Alter
• Geschlecht
• Schweregrad der Erkrankung (entweder APACHE II- oder SAPS II-Score)
• Verwendung von Antibiotika bei Aufnahme auf die Intensivstation
• Vorheriger Standort vor Aufnahme auf die Intensivstation
• Aufnahmeart (medizinisch/chirurgisch/trauma)
• Charlson-Komorbiditäts-Score
• Rekrutierungskrankenhaus (Krankenhaus) Da zwei verschiedene Scoring-Methoden, APACHE II oder SAPS II, verwendet wurden, um den Schweregrad der Erkrankung in verschiedenen Krankenhäusern zu bestimmen, werden zwei separate Neigungs-Score-Modelle angepasst (eines für Krankenhäuser, die APACHE II erfasst haben, und eines für Krankenhäuser, die APACHE II aufgezeichnet haben aufgezeichnet SAPS II).

Diese Propensity-Score-Modelle werden in die Kohorte „ICU-Aufnahmen“ unter Verwendung des R-Pakets „Twang“ eingepasst. [McCaffrey Stat.Med. 2013] Dieses Paket verwendet verallgemeinerte verstärkte Modelle maschineller Lerntechniken, um das Gewicht für jeden Patienten zu berechnen. Die resultierenden Gewichtungen stellen die umgekehrte Wahrscheinlichkeit dar, dass ein Patient in den Baseline-, CHX-, SOD- oder SDD-Arm aufgenommen wird, und werden verwendet, um die Daten in den Ergebnismodellen zu gewichten, wodurch Pseudopopulationen mit einer gleichmäßigen Verteilung der angegebenen Kovariaten über die Behandlung erstellt werden Gruppen.

Ergebnismodelle.

Separate Modelle werden pro Endpunkt angepasst, wie in Tabelle 1 angegeben. Alle Modelle werden die inversen Wahrscheinlichkeitsgewichte, die im Propensity-Score-Modell enthaltenen Confounder und die durchschnittliche Händehygiene-Compliance pro Studienzeitraum und Krankenhaus (die Händehygiene-Compliance kann je Studienzeitraum unterschiedlich sein und als Confounder für alle Ergebnisse wirken) enthalten, um eine doppelte Robustheit zu erhalten Schätzer. Eine Dummy-Variable, die das Maß der Krankheitsschwere (APACHE II oder SAPS II) angibt, wird als Interaktion mit der standardisierten Krankheitsschwere aufgenommen, um zu überwinden, dass verschiedene Krankenhäuser unterschiedliche Maßnahmen registriert haben. Darüber hinaus werden zwei Clustering-Ebenen wie folgt berücksichtigt:

• Rekrutierungskrankenhaus: fester Effekt, wobei anerkannt wird, dass das Ergebnisrisiko je nach Krankenhaus unterschiedlich ist
• Clusterzeitraum (d. h. Perioden 1-4 pro Krankenhaus): zufälliger Abschnitt, wobei anerkannt wird, dass Patienten, die in verschiedenen Perioden innerhalb von Krankenhäusern rekrutiert werden, in Bezug auf das Risiko des Ergebnisses ähnlicher sein können.

Tabelle 1. Ergebnismodelle pro Endpunkt

• Auf der Intensivstation erworbene Bakteriämie Modell: Proportionales Risiko nach Cox (Hazard Ratio) Konkurrierende Endpunkte: Entlassung aus der Intensivstation, Tod auf der Intensivstation
• Überlebensmodell auf der Intensivstation: Proportionales Risiko nach Cox (Hazard Ratio) Konkurrierender Endpunkt: Entlassung aus der Intensivstation
• Überlebensmodell auf der Intensivstation: Proportionales Risiko nach Cox (Hazard Ratio) Konkurrierender Endpunkt: Entlassung aus dem Krankenhaus
• 28-Tage-Überlebensmodell: verallgemeinertes lineares Modell (Odds Ratio) Familie: (quasi)binominal Link: logit

Die Ergebnisse werden als Hazard Ratios oder Odds Ratios mit 95 %-KI dargestellt. R und STATA werden verwendet, um die oben angegebenen Analysen durchzuführen.

Sensitivitätsanalyse.

Da die Eignung in dieser offenen Cluster-randomisierten Studie als „erwartete Länge der MV > 24 h“ definiert wurde, kann es zu einem Selektionsbias gekommen sein (wie unter „Confounding Adjustment“ besprochen). Um diese potenzielle Verzerrung zu quantifizieren, wird eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, bei der Patienten, die die Intensivstation innerhalb von 2 Tagen nach Studieneinschluss verlassen haben, ausgeschlossen werden, da diese Patienten den primären Endpunkt der auf der Intensivstation erworbenen Bakteriämie nicht erreichen konnten (der mindestens drei Tage auf der Intensivstation erfordert). .

Explorative Analyse.

Als explorative Analyse wird der Behandlungseffekt auf das 28-Tage-Überleben und die auf der Intensivstation erworbene Bakteriämie pro Intensivstation in Forest-Plots visualisiert, in denen die Intensivstationen nach der Prävalenz von Bakteriämie mit hochresistenten Mikroorganismen (HRMO) während der Baseline-Periode eingestuft werden.

TEIL 2: Antibiotikaresistenz (Daten auf Stationsebene)

Die Daten.

Die monatlichen Punktprävalenz-Screenings sowohl bei eingeschlossenen als auch bei nicht eingeschlossenen Patienten werden auf zwei Ebenen analysiert, die jeweils Ergebnisse für individuelle HRMO (z. Carbapenem-resistentes GNB, MRSA usw.) und das Aggregat „beliebige HRMO“.

1. Kohorte „Atemwege“
2. Kohorte „Verdauungstrakt“

Fehlende Daten.

Wenn von einem Patienten oder Traktus keine Probe genommen wurde, wird er von der Analyse (und dem Nenner) ausgeschlossen. Fehlte ein Antibiotika-Empfindlichkeitsergebnis, wurde das höchste Empfindlichkeitsergebnis derselben Art im selben Tractus 7 Tage vor oder nach dem Punktprävalenzdatum „imputiert“, sofern verfügbar. Die Vollständigkeit der Empfindlichkeitsprüfung wird als deskriptive Statistik angegeben.

Da monatliche Punktprävalenzmessungen an festen Tagen (d. h. erster Montag, gelegentliche Ausnahmen akzeptiert) für alle auf der Station anwesenden Patienten (sowohl eingeschlossene als auch nicht eingeschlossene) erwarten wir keine Verzerrung aufgrund des selektiven Einschlusses pro Studienzeitraum (wie bei der Analyse der klinischen Ergebnisse).

Endgültige Modelle.

Wir werden logistische Regressionsanalysen mit einem Log-Link für jeden Endpunkt durchführen und Begriffe für den zugrunde liegenden Zeittrend pro Krankenhaus (Monate seit Studienbeginn * Krankenhaus) und Zeittrend pro Intervention (Monate seit Studienbeginn * Studienzeitraum) und korrigieren für wiederholte Messungen am selben Patienten (korrigierte Standardfehler mit Sandwich-Schätzer). Die Ergebnisse werden als Risikoverhältnisse mit 95 %-KI dargestellt.

Qualitäts- und Sicherheitssicherungsplan

Die Qualität der Studie wird durch zwei Methoden sichergestellt.

1. Ein externes Sicherheitskomitee (SCom), bestehend aus drei Experten, hat das Ziel, die ökologische Unbedenklichkeit während der Studie zu überwachen. Während der Interventionszeiträume (CHX-Oro, SOD, SDD) gibt die SCom vierteljährlich (dreimonatlich) Empfehlungen zur Fortsetzung oder Beendigung der Studie heraus, basierend auf den Ergebnissen der monatlichen Punktprävalenzkulturen und den Beiträgen der teilnehmenden Intensivstationen.

   Die primäre Sicherheitsmaßnahme zum Nachweis einer Zunahme von Bakterien, die gegen antimikrobielle Medikamente resistent sind, ist die Durchführung von Punktprävalenzkulturen bei allen Patienten auf den teilnehmenden Intensivstationen. Der Zweck dieser Kulturen ist es, die ökologische Unbedenklichkeit zu bewerten und sicherzustellen. Die Analyse erkennt alle multiresistenten gramnegativen Bakterien (MDR-GNB), Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) oder Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA)-Isolate. Auch die Empfindlichkeit von /MDR-GNB gegenüber Colistin, die beide bei SDD und SOD verwendet werden, wird getestet. Auf diese Weise wird ein Anstieg der Zahl resistenter Isolate frühzeitig erkannt.

2. Es wurden Richtlinien für die Meldung vermuteter unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen (SUSARs) entwickelt. Bei Patienten auf der Intensivstation können Komorbidität und der natürliche Verlauf der zugrunde liegenden kritischen Erkrankung Ereignisse verursachen, die der Definition von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen entsprechen würden. Angesichts des natürlichen Auftretens dieser Ereignisse und des geringen Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, basierend auf der breiten Erfahrung mit der aktuellen Studienmedikation, werden nur die folgenden unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet:

   1. Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit dem Medikament zusammenhängen (nach medizinischer und wissenschaftlicher Beurteilung) UND
   2. Nach medizinischer oder wissenschaftlicher Beurteilung als schwerwiegend erachtet (entweder nach Beurteilung des Prüfarztes oder des behandelnden Arztes) UND
   3. Nicht Teil des natürlichen Verlaufs der zugrunde liegenden kritischen Erkrankung

   Unerwünschte Ereignisse, die diese Kriterien erfüllen, sollten vom örtlichen Prüfer innerhalb der folgenden Fristen gemeldet werden:

   • innerhalb von 24 Stunden an den koordinierenden Ermittler
   • an das akkreditierte Institutional Review Boar (IRB), das das Protokoll in diesem Land genehmigt hat (innerhalb von 7 Tagen, wenn das Ereignis lebensbedrohlich oder tödlich ist, innerhalb von 15 Tagen, wenn das Ereignis nicht lebensbedrohlich oder tödlich ist)
   • an die zuständige Behörde dieses Landes (innerhalb von 7 Tagen, wenn das Ereignis lebensbedrohlich oder tödlich ist, innerhalb von 15 Tagen, wenn das Ereignis nicht lebensbedrohlich oder tödlich ist)

3. Es wurde ein Überwachungsplan entwickelt, in dem:

   1. Der SPONSOR füllt alle drei 3 Monate ein zentrales Überwachungsformular für jedes teilnehmende Krankenhaus aus. Dieses Formular registriert beispielsweise die Qualität der übertragenen Daten, die Rekrutierungsrate und das Auftreten standortspezifischer Probleme.
   2. Jedes teilnehmende Krankenhaus füllt alle drei Monate ein Standort-Selbstüberwachungsformular aus. Dieses Formular registriert die Vollständigkeit der Investigator Site File, die Vollständigkeit der Arzneimittelverantwortung und die korrekte Meldung vermuteter unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen (SUSARs).