A dekolonizációs stratégiák ökológiai hatásai az intenzív terápiában (RGNOSIS)

Bevezetés

Az "R-GNOSIS: Dekolonizációs stratégiák ökológiai hatásai az intenzív terápiában" című tanulmány három dekolonizációs beavatkozást értékel a szokásos ellátáshoz képest, hogy értékelje az egész egységre kiterjedő ökológiai hatásokat és összehasonlítsa a hatékonyságot.

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a dekontaminációs beavatkozások előnyösek voltak az egyes betegek számára, de hatással vannak az intenzív osztály ökológiájára is, olyan betegekre is, akik nem részesülnek beavatkozásban. Kimutatták, hogy az antibiotikumokkal végzett dekolonizáció csökkenti a rezisztens baktériumok előfordulását a kezelés során [de Smet et al. NEJM 2009]. E baktériumok jelenlétének csökkentése egyes betegekben (amelyek dekolonizáltak), csökkenti a kereszttranszmissziót, és ezért előnyös az egységben lévő összes beteg számára. A dekolonizációs stratégiák ezért inkább az intenzív osztályok populációját képviselik, mint a betegek egyéni beavatkozását. Ebből a szempontból a tanulmány egy klaszter-klaszter randomizált klinikai vizsgálatot jelent, amely megköveteli, hogy a beavatkozást a teljes intenzív osztály-populáción végezzék [Edwards et al. BMJ 1999].

Mivel a dekolonizációs stratégiák ökológiai beavatkozást jelentenek a teljes kritikus ellátási populációra, minden olyan beteg, aki megfelel a befogadási/kizárási kritériumoknak, bekerül a vizsgálatba az egyes részt vevő országok etikai jóváhagyása szerint. Minden részt vevő intenzív osztály három dekolonizációs stratégiát alkalmaz véletlenszerű sorrendben. A beavatkozásokat naponta négyszer adják be lélegeztetett betegeknek az extubálásig. A beavatkozásokat egy 6 hónapos alapidőszakhoz hasonlítják, amely csak a standard ellátásból áll.

Szabványos működési eljárások

Standard ellátás

Az alapidőszak az első 6 hónapos időszak, és az univerzális „standard ellátás” megvalósítására szolgál:

• Klórhexidin 2%-os testmosók (CHX-BW) minden intenzív osztályos beteg számára. A CHX-BW biztosítja a korszerű ápolási standardot, hogy megakadályozza a testfelületen gyakran előforduló (rezisztens) gram-pozitív baktériumok, például a Staphylococcus aureus és az Enterococcusok hordozását és átvitelét.
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által kidolgozott programon alapuló kézhigiénés fejlesztési program (HHIP). A WHO kézhigiénés programjából származó kézhigiénés program megvalósítása biztosítja a korszerű ellátást az összes releváns kórokozó átvitelének megelőzésében.
• A standard oropharyngealis ápolás steril vízzel történő szájmosásból (napi 3-4 alkalommal) és naponta kétszeri fogkeféből áll.

A "normál ellátás" lesz az egyetlen protokollozott beavatkozás az alapidőszakban, és a teljes vizsgálat során alkalmazzák.

Beavatkozási időszakok

Az alapidőszak után az első dekolonizációs rendszert hajtják végre. A kezelések intenzív osztályonkénti sorrendjét randomizálással határozzák meg. A három séma a következő:

• Klórhexidin szájápolás (CHX-Oro) klórhexidin 1% szájnyálkahártya géllel.
• Szelektív oropharyngealis dekontamináció (SOD) antibiotikumokkal. Az SOD egy kolisztint, 2%-os koncentrációban tobramicint és 1 x 10^5 egység nystatint tartalmazó pasztát tartalmaz.
• Szelektív emésztési dekontamináció (SDD), amelyben a nasogastricus szondán keresztül 10 ml-es szuszpenzió, amely 100 mg kolisztint, 80 mg tobramicint és nystatint tartalmaz 2 x 10^6 i.u. hozzáadásra kerül az SOD paszta alkalmazásához.

Minden beavatkozási időszak 6 hónapig tart, és minden kezelési rendet naponta négyszer kell alkalmazni.

Más SDD-vizsgálatokkal ellentétben a cefotaximmal (vagy más széles spektrumú cefalosporinokkal) végzett szisztémás profilaxis nem kerül végrehajtásra az SDD részeként.

Beteg toborzás

Az intenzív osztályon minden beteg normál ellátásban részesül, és kisebb anonimizált személyes adatokat gyűjtenek tőlük. A havi egyszeri pontprevalencia tenyészeteket gyűjtik az intenzív osztályon lévő betegektől azon a napon.

Az intenzív osztályra jogosult betegek - a fentieken túlmenően - megkapják a beavatkozások egyikét, és felügyeleti mintavételen esnek át. Több anonimizált személyes adatot gyűjtünk (beleértve néhány klinikai kultúra eredményeit).

A tájékoztatáson alapuló beleegyezéstől való lemondás érvényben van, de a betegek leiratkozhatnak az adatgyűjtésről.

Kultúra-mintavétel

Pontprevalencia tenyészeteket havonta egyszer veszünk az intenzív osztályon tartózkodó minden betegtől. Ezek közé tartozik a rektális tampon és a légúti minta, és az ökológiai változások nyomon követését és értékelését szolgálja minden kezelés során.

Hetente kétszer ellenőrző tenyészeteket vesznek a bevont betegektől, és tartalmaznak rektális tampont és légúti mintát is. A mintákat gyűjtik a kezelés hatásának mérésére.

Végül a klinikai célokra rendszeresen gyűjtött tenyészetek eredményeit (vér- és légúti minták) rögzítik a kezelés hatásának mérésére.

Adatgyűjtés

Az adatgyűjtés kétféle módon történhet. Minden adat „anonimizálásra” kerül a páciens azonosítójának (ID) vizsgálati páciens-azonosítóvá való átkódolásával és a személyes azonosítóik eltávolításával.

1. Egy web alapú elektronikus esetjelentési űrlapot (ECRF) terveztek a "Research Online" keretben. Ez a rendszer megfelel a Nemzetközi Harmonizációs Jó Klinikai Gyakorlat (ICH-GCP) szabványainak az elektronikus adatbevitelre vonatkozó összes követelményének, tekintettel az adatok integritásának megőrzésére és az adatbiztonsági előírásokra.
2. Az elektronikus betegadat-dossziékból az adatok automatikus kinyerése, amennyiben ez technikailag lehetséges, a betegek magánéletének sérelme nélkül elvégezhető.

Adatszótár

• Az intenzív osztályra felvett összes beteg adatai között szerepel a nem, az életkor, a betegség súlyossági pontszáma, a felvétel/elbocsátás dátuma, a gépi lélegeztetés (igen/nem) és az időtartam, az intenzív osztály túlélése.
• A bevont betegek adatai ezenkívül a következőket tartalmazzák: kórházi felvétel dátuma, felvétel előtti hely, intenzív osztályra történő felvétel oka, akut betegség (igen/nem), szervelégtelenség helye, antibiotikum használat intenzív osztályon történő felvételkor (igen/nem), komorbiditás, lélegeztetési adatok, diszpozíció az intenzív osztályba való felvétel után 28 nappal, az intenzív osztályból való elbocsátáskor és a kórházi elbocsátáskor, elkülönítési óvintézkedések.
• A tenyésztési adatok magukban foglalják az érintett betegek klinikai légúti és vérmintáiból és megfigyelési tenyészeteiből származó eredményeket, valamint az összes betegtől származó pontprevalencia tenyészeteket (havonta).
• Az osztályszintű antibiotikum-használatot vizsgálati időszakonként rögzítik.

Mintaméret számítás

Egy holland SDD intenzív osztályos vizsgálatban a 28. napos halálozási arány az alapidőszakban 27,5% volt (3). A klaszterhatások alacsony szintjét feltételezve minden fázisban 2016 betegre van szükség ahhoz, hogy a 28. napon belüli mortalitás 10%-os relatív csökkenését igazolják a Standard Care-hoz képest (alfa=0,05; béta=0,8). Karonként 2700 beteget kívánunk bevonni. A karonkénti 600 betegre vonatkozó határt a véletlenszerű hatások logisztikus regressziós modelljében szükség esetén az alapjellemzők különbségeinek kiigazítása, illetve a klaszter-hatások beszámítása érdekében tartalmazza. Megjegyzendő, hogy feltételezve, hogy a 28. napon a mortalitás a standard ellátásban 27%, a kimutatható abszolút csökkenés 2,7%. A 28. napi mortalitási adatok a rutin standard ellátás részeként nyert klinikai adatokból származnak.

STATISZTIKAI ELEMZÉSI TERV (frissítve 2017. október)

BEVEZETÉS.

Az elemzés meghatározza az egyes beavatkozások hatását a bakteriémia előfordulására, a betegek túlélésére, a kolonizációs arányra és az antibiotikumok használatára. Az elsődleges cél és a másodlagos célkitűzések statisztikai elemzése a mortalitás, a bakteriémia és az antibiotikum-rezisztens baktériumokkal való osztályszintű kolonizáció tekintetében figyelembe veszi az intenzív osztályos klaszterezést, és az alkalmazott statisztikai módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az antibiotikumok használata leíró statisztika lesz.

A betegek MDR-GNB-vel való kolonizációjára vonatkozó összes rendelkezésre álló adatot (mind a szűrésből, mind a klinikai tenyészetekből) felhasználjuk az egyes betegek kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz (ESBL) kolonizációs állapotának lehető leggondosabb meghatározására minden vizsgálati napon. A különböző MDR-GNB fajok nozokomiális átviteli kapacitásait (RA-értékek) a vizsgálati sémák során számszerűsítik. Másodlagos célként a fajspecifikus RA értékek összehasonlítása az egyes osztályok között. A rendelkezésre álló adatok segítségével számszerűsítik a kereszttranszmisszió előfordulását mindkét vizsgálati időszakban, kifinomult modellezési megközelítések alkalmazásával.

A nyomozók és az R-GNOSIS munkatársai mindent megtesznek, hogy teljes adatot gyűjtsenek a vizsgálatba bevont összes alanyról. Lehetőség szerint a kórházi információs rendszerekből automatikus adatkinyerést alkalmaznak (a betegazonosítók nyilvánosságra hozatala nélkül). Rendszeres kapcsolat lesz a vizsgálatot koordináló központ és a vizsgálati helyszínek között a hiányzó adatok nyomon követése és visszakeresése érdekében. Ha a tenyésztési eredmények véletlenül elvesznek, ezeket az adatokat véletlenszerűen hiányzóként kezeljük. Minden következtetéses elemzés a rendelkezésre álló adatokon fog alapulni.

A részletes statisztikai elemzési terv az adatbázis zárolása előtt készült, és két részre oszlik.

1. RÉSZ: Klinikai eredmények (betegadatok)

Az adat

Az adatelemzést az alapidőszakban, a kimosási/bevételi periódus utolsó 2 hetében és a három beavatkozási időszak valamelyikében érintett összes betegen elvégzik. Ugyanannak a betegnek két intenzív osztályos felvétele, amelyek között kevesebb, mint 3 nap telt el, összevonják és egy intenzív osztályos felvételként elemzik.

A következő kohorszokat hozzuk létre a következő klinikai eredmények elemzéséhez:

1. „ICU-felvételek” kohorsz: intenzív osztályon szerzett bakteremia, intenzív osztályon túlélés.
2. „Kórházi felvételek” kohorsz: Kórházi túlélés
3. "Első intenzív osztályos felvételek" kohorsz, kivéve az intenzív osztályra történő visszavételt az intenzív osztályról történő elbocsátást követő 30 napon belül: 28 napos túlélés

Hiányzó adatok.

A hiányzó adatokat lehetőség szerint lekérjük, majd teljes esetelemzést végzünk.

Statisztikai modellek.

A potenciális szelekciós torzítás kiigazítása érdekében ebben a klaszterben a keresztezéssel (vakítás nélkül) végzett randomizált vizsgálatokban a statisztikai elemzést kétszeresen robusztus becsléssel kell elvégezni. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Hajlampontszám modell.

A hajlampontszám modell a következő eleve kiválasztott zavaró tényezőket tartalmazza:

• Kor
• Nem
• A betegség súlyossága (APACHE II vagy SAPS II pontszám)
• Antibiotikumok alkalmazása intenzív osztályra történő felvételkor
• Előzetes helyszín az intenzív osztályra való felvétel előtt
• Felvétel típusa (orvosi/sebészeti/trauma)
• Charlson komorbiditási pontszám
• Toborzókórház (kórház) Mivel a különböző kórházak két különböző pontozási módszert, az APACHE II-t vagy a SAPS II-t alkalmazták a betegség súlyosságának meghatározására, két külön hajlam-pontszámmodellt alkalmazunk (egyet az APACHE II-t regisztráló kórházak számára, egyet pedig olyan kórházak számára, amelyek rögzített SAPS II).

Ezeket a hajlampontszám-modelleket az R-csomag „twang” használatával az „ICU-felvételek” kohorszba illesztjük. [McCaffrey Stat Med. 2013] Ez a csomag általánosított megnövelt modellek gépi tanulási technikákat használ az egyes betegek súlyának kiszámításához. Az eredményül kapott súlyok azt az inverz valószínűséget jelentik, hogy egy beteg bekerüljön az alapvonalba, a CHX, SOD vagy SDD karba, és az eredményeket az eredménymodellek adatainak mérlegelésére használják, így pszeudopopulációkat hoznak létre a megadott kovariánsok egyenlő eloszlásával a kezelés során. csoportok.

Eredménymodellek.

Az 1. táblázatban meghatározottak szerint végpontonként külön modellek kerülnek felszerelésre. Minden modell tartalmazni fogja az inverz valószínűségi súlyokat, a hajlampontszám-modellben szereplő zavaró tényezőket és a vizsgálati időszakonkénti átlagos kézhigiéniai megfelelőséget kórházonként (a kézhigiénés megfelelőség vizsgálati időszakonként eltérő lehet, és zavaró tényezőként hathat az összes eredményre), hogy kétszeresen robusztus legyen. becslések. A betegség súlyosságának mértékét jelző álváltozó (APACHE II vagy SAPS II) a standardizált betegség súlyosságával kölcsönhatásba kerül a különböző méréseket regisztráló különböző kórházak leküzdése érdekében. Ezenkívül a klaszterezés két szintjét is figyelembe veszik, az alábbiak szerint:

• Toborzási kórház: rögzített hatás, elismerve, hogy a kimenetel kockázata kórházonként eltérő
• Klaszter időszak (pl. 1-4. periódus kórházonként): véletlenszerű lehallgatás, elismerve, hogy a kórházakon belül a különböző időszakokban toborzott betegek hasonlóbbak lehetnek a kimenetel kockázatát illetően.

Asztal 1. Végpontonkénti eredménymodellek

• ICU-ban szerzett bakteremia Modell: Cox-arányos kockázat (hazard ratio) Versengő végpontok: intenzív osztályból való kiürítés, halál az intenzív osztályon
• ICU túlélési modell: Cox-arányos kockázat (hazard ratio) Versengő végpont: ICU-kisülés
• Az intenzív osztály túlélési modellje: Cox-arányos kockázat (hazard ratio) Versengő végpont: kórházi elbocsátás
• 28 napos túlélés Modell: generalizált lineáris modell (odds ratio) Család: (kvázi)binomiális Link: logit

Az eredmények kockázati arányként vagy esélyarányként jelennek meg 95%-os CI-vel. Az R és a STATA a fent meghatározott elemzések elvégzésére szolgál.

Érzékenységvizsgálat.

Mivel ebben a nyílt klaszter-randomizált vizsgálatban a jogosultságot a következőképpen határozták meg: „Az MV várható hossza >24 óra”, előfordulhat, hogy szelekciós torzítás következett be (a „zavaró kiigazítás” részben tárgyaltak szerint). Ennek a lehetséges torzításnak a számszerűsítésére érzékenységi elemzést kell végezni, amelyből kizárják azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való bevonást követően 2 napon belül elhagyták az intenzív osztályt, mivel ezek a betegek nem tudták elérni az intenzív osztályon szerzett bakteremia elsődleges végpontját (amihez legalább három nap intenzív osztályra van szükség). .

Feltáró elemzés.

Feltáró elemzésként a kezelés hatását a 28 napos túlélésre és az intenzív osztályon szerzett bakteriémiára intenzív osztályonként Erdő parcellákon jelenítik meg, amelyekben az intenzív osztályokat rangsorolják a nagymértékben rezisztens mikroorganizmusokkal (HRMO) kialakuló bakteremia előfordulási gyakorisága alapján az alapidőszakban.

2. RÉSZ: Antibiotikum-rezisztencia (osztály szintű adatok)

Az adat.

A havi pontprevalencia szűrések mind a bevont, mind a nem bevont betegeken két szinten kerülnek elemzésre, amelyek mindegyike tartalmazza az egyes HRMO-k eredményeit (pl. karbapenem rezisztens GNB, MRSA stb.) és a „bármilyen HRMO” aggregátum.

1. Kohorsz "légúti"
2. Kohorsz "emésztőrendszer"

Hiányzó adatok.

Ha egy betegből vagy traktusból nem vettek mintát, az ki lesz zárva az elemzésből (és a nevezőből). Ha az antibiotikum-érzékenységi eredmény hiányzott, akkor a pontprevalencia dátuma előtt vagy után 7 nappal ugyanabban a fajban ugyanazon fajból származó legmagasabb érzékenységi eredményt "imputáltuk", ha elérhető. Az érzékenységi vizsgálat teljességét leíró statisztikaként kell jelenteni.

Mivel a havi pontprevalencia méréseket meghatározott napokon (pl. első hétfő, alkalmankénti kivételek elfogadása) az osztályon jelenlévő összes betegnél (beleértve és nem is) nem számítunk torzításra a vizsgálati időszakonkénti szelektív befogadás miatt (mint a klinikai eredmények elemzésénél).

Végső modellek.

Logisztikus regressziós elemzéseket végzünk minden végponthoz log-linkkel, és tartalmazza a mögöttes időtrend kórházonkénti (hónapok a vizsgálat kezdete óta * kórház) és a beavatkozásonkénti időtrend (hónapok a vizsgálati időszak kezdete óta * vizsgálati időszak) feltételeit, valamint a helyesbítést. ugyanazon a páciensen végzett ismételt mérésekhez (szendvicsbecslővel korrigálva a standard hibákat). Az eredmények 95%-os kockázati arányként jelennek meg.

Minőség- és biztonságbiztosítási terv

A vizsgálat minőségét két módszerrel biztosítjuk.

1. A három szakértőből álló külső biztonsági bizottság (SCom) célja az ökológiai biztonság őrzése a vizsgálat során. A beavatkozási időszakokban (CHX-Oro, SOD, SDD) az SCom negyedévente (háromhavonta) ajánlásokat ad ki a vizsgálat folytatására vagy leállítására a havi pontprevalenciakultúrák eredményei és a részt vevő intenzív osztályok bemenetei alapján.

   Az antimikrobiális gyógyszerrezisztens baktériumok számának növekedésének kimutatására szolgáló elsődleges biztonsági intézkedés a pontprevalencia tenyésztések elvégzése a részt vevő intenzív osztályokon minden betegnél. E kultúrák célja az ökológiai biztonság értékelése és biztosítása. Az elemzés kimutatni fog minden több gyógyszerre rezisztens gram-negatív baktériumot (MDR-GNB), vankomicinrezisztens enterococcust (VRE) vagy meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) izolátumot. Ezenkívül megvizsgálják az /MDR-GNB érzékenységét a kolisztinre, mind az SDD-ben, mind az SOD-ban. Ily módon a rezisztens izolátumok számának bármilyen növekedése korán észlelhető.

2. A feltételezett váratlan súlyos mellékhatások (SUSAR) jelentésére vonatkozó iránymutatásokat dolgoztak ki. Az intenzív osztályos betegeknél a komorbiditás és a mögöttes kritikus alapbetegség természetes története olyan eseményeket okozhat, amelyek megfelelnek a (súlyos) nemkívánatos események definíciójának. Tekintettel ezeknek az eseményeknek a természetes előfordulására és a gyógyszermellékhatások alacsony kockázatára a jelenlegi vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos széles körű tapasztalatok alapján, csak a következő nemkívánatos események kerülnek rögzítésre:

   1. A gyógyszerrel esetleg összefüggő nemkívánatos események (orvosi és tudományos megítélés alapján) ÉS
   2. Orvosi vagy tudományos megítélés szerint súlyosnak minősül (a kezelőorvos vizsgálója szerint) ÉS
   3. Nem része a kritikus alapbetegség természetrajzának

   Az e kritériumoknak megfelelő nemkívánatos eseményeket a helyi vizsgálónak jelentenie kell a következő határidőn belül:

   • a koordináló nyomozónak 24 órán belül
   • az akkreditált intézményi felülvizsgálati testületnek (IRB), amely jóváhagyta a jegyzőkönyvet az adott országban (életveszélyes vagy halálos esemény esetén 7 napon belül, ha az esemény nem életveszélyes vagy halálos, 15 napon belül)
   • az adott ország illetékes hatóságához (7 napon belül, ha az esemény életveszélyes vagy halálos, 15 napon belül, ha az esemény nem életveszélyes vagy halálos)

3. Monitoring tervet dolgoztak ki, amelyben:

   1. A SZPONZOR minden részt vevő kórházról három-három havonta központi monitorozási űrlapot tölt ki. Ez az űrlap rögzíti például az átvitt adatok minőségét, a toborzási arányt és a helyspecifikus problémák előfordulását.
   2. Minden részt vevő kórház háromhavonta kitölt egy helyszíni önellenőrzési űrlapot. Ez az űrlap rögzíti a vizsgálói webhely fájl teljességét, a gyógyszerekkel való elszámoltathatóság teljességét és a feltételezett váratlan súlyos mellékhatások (SUSAR) helyes jelentését.