集中治療における除菌戦略の生態学的効果 (RGNOSIS)

序章

「R-GNOSIS: 集中治療における除菌戦略の生態学的効果」研究では、ユニット全体の生態学的効果を評価し、有効性を比較するために、標準治療に対する 3 つの除菌介入を評価します。

以前の研究では、除染介入は個々の患者にとって有益であるだけでなく、ICU の生態系にも影響を与え、介入を受けていない患者に影響を与えることが実証されています。 抗生物質による除菌は、治療中の耐性菌の蔓延を減らすことが示されている[de Smet et al. NEJM 2009]。 一部の患者（除菌された患者）でこれらの細菌の存在を減らすと、交差感染が減少するため、ユニット内のすべての患者にとって有益です。 したがって、除菌戦略は、個々の患者の介入ではなく、集中治療室の集団を表しています。 この点で、この研究は、介入がICU集団全体に対して行われることを必要とするクラスター-クラスター無作為化臨床試験を表しています[Edwards et al。 BMJ 1999]。

除菌戦略は、クリティカルケア集団全体に対する生態学的介入を表すため、参加/除外基準を満たすすべての患者は、各参加国の倫理承認に従って研究に参加します。 参加している各 ICU は、無作為化された順序で 3 つの除菌戦略を使用します。 介入は、抜管するまで、換気された患者に 1 日 4 回行われます。 介入は、標準ケアのみで構成される6か月のベースライン期間と比較されます。

標準作業手順

標準ケア

ベースライン期間は最初の 6 か月であり、普遍的な「標準ケア」を実施するために使用されます。

• すべての ICU 患者に対するクロルヘキシジン 2% ボディウォッシュ (CHX-BW)。 CHX-BW は、黄色ブドウ球菌や腸球菌など、一般的に体表に存在する (耐性) グラム陽性菌の保菌と伝染を防止する最先端の標準治療を保証します。
• 世界保健機関 (WHO) によって設計されたプログラムに基づく手指衛生改善プログラム (HHIP)。 WHO の手指衛生プログラムから派生した手指衛生プログラムの実施により、関連するすべての病原体の伝染防止のための最先端の標準治療が保証されます。
• 標準的な口腔咽頭ケアは、滅菌水による口腔洗浄 (1 日 3 ～ 4 回) と 1 日 2 回の歯ブラシで構成されます。

「標準治療」は、ベースライン期間における唯一のプロトコル化された介入であり、研究全体を通して使用されます。

介入期間

ベースライン期間の後、最初の除菌レジメンが実施されます。 ICU ごとのレジメンの順序は、無作為化によって決定されます。 3つのレジメンは次のとおりです。

• クロルヘキシジン 1% オロムコースル ジェルによるクロルヘキシジン オーラルケア (CHX-Oro)。
• 抗生物質による選択的口腔咽頭除染（SOD）。 SOD は、コリスチン、2% 濃度のトブラマイシン、および 1 x 10^5 単位のナイスタチンを含むペーストの適用で構成されます。
• コリスチン 100 mg、トブラマイシン 80 mg、およびナイスタチン 2 x 10^6 i.u. SODペーストの塗布に加えます。

すべての介入期間は 6 か月続き、すべてのレジメンは 1 日 4 回適用されます。

他のいくつかの SDD 研究とは対照的に、セフォタキシム (または他の広域セファロスポリン) による全身予防は、SDD の一部として実施されません。

患者募集

ICU 内のすべての患者は標準治療を受けており、マイナーな匿名化された個人データが患者から収集されます。 毎月 1 回、その日に ICU 内の患者から有病率培養を収集します。

上記に加えて、ICUの適格な患者は介入の1つを受け、サーベイランスサンプリングを受けます。 より多くの匿名化された個人データが収集されます (一部の臨床培養結果を含む)。

インフォームド コンセントの放棄が実施されていますが、患者はデータ収集をオプトアウトできます。

培養サンプリング

その時点で ICU にいる各患者から毎月 1 回ポイント有病率培養を行います。 これらには、直腸スワブと呼吸器サンプルが含まれ、すべてのレジメン中の生態学的変化を監視および評価する目的に役立ちます。

サーベイランス培養は、含まれる患者から週 2 回採取され、直腸スワブと呼吸器サンプルも含まれます。 サンプルは、治療効果を測定するために収集されます。

最後に、臨床目的で定期的に得られた培養物 (血液および呼吸器サンプル) の結果を記録して、治療効果を測定します。

データ収集

データ収集は 2 つの方法で実行できます。 すべてのデータは、患者識別子 (ID) を研究患者 ID に再コード化し、個人識別子を削除することによって「匿名化」されます。

1. Web ベースの電子症例報告フォーム (ECRF) が「Research Online」内に設計されています。 このシステムは、データの完全性とデータセキュリティ規制の保護に関する電子データ入力に関する国際調和グッドクリニカルプラクティス会議 (ICH-GCP) 規格に準拠したすべての要件を満たしています。
2. 技術的に可能であれば、患者のプライバシーを侵害することなく、電子患者データ ドシエからのデータの自動抽出を実行することができます。

データ辞書

• ICU に入院したすべての患者のデータには、性別、年齢、疾患重症度スコア、入院/退院日、人工呼吸器 (はい/いいえ)、期間、ICU 生存率が含まれます。
• 含まれる患者のデータには、入院日、入院前の場所、ICU 入院の理由、急性疾患 (はい/いいえ)、臓器不全の部位、ICU 入院時の抗生物質の使用 (はい/いいえ)、併存疾患、換気データ、 ICU 入院後 28 日目、ICU 退院時、退院時、隔離予防措置。
• 培養データには、臨床呼吸器および血液サンプルからの結果と、含まれる患者からの監視培養、およびすべての患者からのポイント有病率培養 (毎月) が含まれます。
• 病棟レベルの抗生物質の使用は、研究期間ごとに記録されます。

サンプルサイズの計算

オランダの SDD ICU 試験では、ベースライン期間中の 28 日目の死亡率は 27.5% でした (3)。 低レベルのクラスター効果を想定すると、標準治療と比較して 28 日目の死亡率が 10% 減少することを示すには、各段階で 2016 人の患者が必要です (アルファ = 0.05; ベータ=0.8)。 アームあたり 2700 人の患者を含める予定です。 必要に応じてランダム効果ロジスティック回帰モデルのベースライン特性の違いを調整できるようにするため、またはクラスター効果を含めるために、アームあたり 600 人の患者のマージンが含まれています。 注目すべきは、標準治療での 28 日目の死亡率が 27% であると仮定すると、実証できる絶対的な減少は 2.7% であるということです。 28 日目の死亡率データは、日常的な標準治療の一環として得られた臨床データから導き出されます。

統計分析計画（2017 年 10 月更新）

前書き。

分析により、菌血症の発生、患者の生存率、保菌率、および抗生物質の使用における各介入の効果が判断されます。 死亡率、菌血症、病棟レベルでの抗生物質耐性菌の定着に関する一次目的と二次目的の統計分析は、ICUレベルのクラスタリングを説明し、使用される統計手法については以下で詳しく説明します。 抗生物質の使用は記述統計になります。

MDR-GNB による患者のコロニー形成に関する入手可能なすべてのデータ (スクリーニングと臨床培養の両方から) を使用して、可能な限り慎重に、各患者の拡張スペクトル β-ラクタマーゼ (ESBL) のコロニー形成状態を研究日ごとに決定します。 研究レジメン中の異なる種のＭＤＲ－ＧＮＢの院内感染能力（ＲＡ値）を定量化する。 二次的な目的として、種固有の RA 値が病棟間で比較されます。 利用可能なデータは、洗練されたモデリング手法を使用して、両方の研究期間における交差感染の発生率を定量化するために使用されます。

研究者と R-GNOSIS スタッフは、研究に登録されたすべての被験者から完全なデータを収集するためにあらゆる試みを行います。 可能であれば、病院情報システムからのデータの自動抽出が使用されます (患者 ID を開示することはありません)。 欠落しているデータを追跡して取得するために、研究調整センターと研究サイトとの間で定期的に連絡が取られます。 培養結果が誤って失われた場合、それらのデータは無作為に失われたものとして扱われます。 すべての推論分析は、利用可能なデータに基づいています。

詳細な統計分析計画は、データベースのロック前に確立されており、2 つの部分に分かれています。

パート 1: 臨床転帰 (患者データ)

データ

データ分析は、ベースライン期間、ウォッシュアウト/イン期間の最後の2週間、および3つの介入期間のいずれかに含まれるすべての患者に対して実行されます。 同じ患者が 3 日以内に 2 回 ICU に入院した場合は、1 回の ICU 入院として統合され、分析されます。

次のコホートは、次の臨床転帰の分析のために作成されます。

1. コホート「ICU入院」：ICU後天性菌血症、ICU生存。
2. コホート「入院-入院」: 病院生存率
3. コホート「最初の ICU 入院」、以前の ICU 退院後 30 日以内の ICU への再入院を除く：28 日生存

データがありません。

欠落しているデータは可能な限り取得され、その後、完全なケース分析が実行されます。

統計モデル。

クロスオーバー (盲検なし) を使用したこのクラスター無作為化試験での潜在的な選択バイアスを調整するために、二重ロバスト推定を使用して統計分析が実行されます。 【ファンクMJ他 アム J エピデミオール 2011]

傾向スコア モデル。

傾向スコア モデルには、アプリオリに選択された次の交絡因子が含まれます。

• 年
• 性別
• 疾患の重症度 (APACHE II または SAPS II スコア)
• ICU 入院時の抗生物質の使用
• ICU入院前の事前場所
• 入院種別（内科・外科・外傷）
• チャールソン併存疾患スコア
• 募集病院 (病院) 2 つの異なるスコアリング方法、APACHE II または SAPS II がさまざまな病院で疾患の重症度を決定するために使用されているため、2 つの別々の傾向スコア モデルが適合されます (1 つは APACHE II を記録した病院用、もう 1 つは記録された病院用)。記録されたSAPS II）。

これらの傾向スコア モデルは、R パッケージ「twang」を使用してコホート「ICU 入院」に適合します。 [McCaffrey Stat Med. 2013] このパッケージは、一般化されたブースト モデルの機械学習技術を使用して、各患者の体重を計算します。 結果として得られる重みは、患者がベースライン、CHX、SOD、または SDD アームに含まれる逆確率を表し、アウトカム モデルでデータを重み付けするために使用され、治療に対して指定された共変量が均等に分布する疑似母集団を作成します。グループ。

結果モデル。

表 1 で指定されているように、エンドポイントごとに個別のモデルが適合します。 すべてのモデルには、逆確率の重み、傾向スコア モデルに含まれる交絡因子、および病院ごとの研究期間ごとの平均手指衛生コンプライアンスが含まれます (手指衛生コンプライアンスは研究期間ごとに異なり、すべての結果の交絡因子として機能する可能性があります)。見積もり者。 疾患の重症度 (APACHE II または SAPS II) の尺度を示すダミー変数は、標準化された疾患の重症度との相互作用として含まれ、異なる尺度を登録した異なる病院を克服します。 さらに、次のように、2 つのレベルのクラスタリングが考慮されます。

• 募集病院：固定効果、病院ごとに結果のリスクが異なることを認める
• クラスター期間（つまり 病院ごとに期間 1 ～ 4): ランダム インターセプト。病院内の異なる期間に募集された患者は、結果のリスクに関してより類似している可能性があることを認めます。

表1。 エンドポイントごとの結果モデル

• ICU 後天性菌血症 モデル：Cox 比例ハザード（ハザード比） 競合エンドポイント：ICU 退院、ICU での死亡
• ICU 生存モデル: Cox 比例ハザード (ハザード比) 競合エンドポイント: ICU 退院
• ICU 生存モデル: Cox 比例ハザード (ハザード比) 競合エンドポイント: 退院
• 28 日間生存 モデル: 一般化線形モデル (オッズ比) ファミリー: (準) 二項リンク: ロジット

結果は、ハザード比または 95%-CI のオッズ比として表示されます。 R と SATA は、上記の分析を実行するために使用されます。

感度分析。

このオープンクラスター無作為化研究の適格性は「MVの予想長> 24時間」と定義されたため、選択バイアスが発生した可能性があります（「交絡調整」で説明したように）。 この潜在的なバイアスを定量化するために、感度分析が実施されます。この分析では、試験に含めてから 2 日以内に ICU を離れた患者は除外されます。これらの患者は、ICU で取得した菌血症の主要評価項目 (ICU で少なくとも 3 日間必要です) に到達できなかったからです。 .

探索的分析。

探索的分析として、ICU あたりの 28 日間生存率および ICU 獲得菌血症に対する治療効果がフォレスト プロットで視覚化されます。このプロットでは、ベースライン期間中の高耐性微生物 (HRMO) による菌血症の有病率に基づいて ICU がランク付けされます。

パート 2: 抗生物質耐性 (病棟レベルのデータ)

データ。

含まれている患者と含まれていない患者の両方に対する毎月の有病率スクリーニングは、2 つのレベルで分析され、それぞれに個々の HRMO の結果が含まれます (例: カルバペネム耐性 GNB、MRSA など）および集合体「任意の HRMO」。

1. コホート「気道」
2. コホート「消化管」

データがありません。

患者またはトラクタがサンプリングされなかった場合、分析 (および分母) から除外されます。 抗生物質感受性の結果が欠落している場合、利用可能な場合、ポイント有病日の 7 日前または 7 日前の同じ tractus 内の同じ種からの最高の感受性の結果が「推定」されました。 感受性試験の完全性は、記述統計として報告されます。

毎月のポイント普及率の測定は決まった日（つまり、 病棟にいるすべての患者（含まれているものと含まれていないものの両方）について、研究期間ごとに選択的に含めることによるバイアスは予想されません（臨床転帰の分析のように）。

最終モデル。

各エンドポイントのログリンクを使用してロジスティック回帰分析を実行し、病院ごとの基本的な時間傾向 (研究開始からの月数 * 病院) および介入ごとの時間傾向 (研究開始からの月数 * 研究期間) の用語を含め、修正します。同じ患者の繰り返し測定の場合 (サンドイッチ推定器で標準誤差を修正)。 結果は、95%-CI のリスク比として表示されます。

品質・安全確保計画

研究の質は、2 つの方法で保証されます。

1. 3 人の専門家で構成される外部安全委員会 (SCom) は、研究中の生態系の安全を守ることを目的としています。 介入期間 (CHX-Oro、SOD、SDD) の間、SCom は、毎月のポイント有病率培養の結果と参加 ICU による入力に基づいて、四半期ごと (毎月 3 回) に研究を継続または停止するための推奨事項を発行します。

   抗菌薬耐性菌の増加を検出するための主要な安全対策は、参加している ICU 内のすべての患者でポイント有病率培養を行うことです。 これらの文化の目的は、生態系の安全性を評価して保証することです。 分析により、多剤耐性グラム陰性菌 (MDR-GNB)、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)、またはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) 分離株が検出されます。 また、SDD と SOD の両方で使用されるコリスチンに対する /MDR-GNB の感受性がテストされます。 このようにして、耐性分離株の数の増加が早期に検出されます。

2. 予想外の重篤な副作用の疑い（SUSAR）を報告するためのガイドラインが作成されました。 ICU 患者では、併存疾患と基礎疾患の自然経過が、(重篤な) 有害事象の定義を満たす事象を引き起こす可能性があります。 これらの事象が自然に発生し、現在の治験薬の幅広い経験に基づく副作用のリスクが低いことを考えると、次の有害事象のみが記録されます。

   1. 投薬に関連する可能性のある有害事象（医学的および科学的判断によって判断される）および
   2. 医学的または科学的判断により深刻であるとみなされた（治験責任医師または治験責任医師のいずれかによって判断された）および
   3. 基礎疾患の自然史の一部ではない

   これらの基準を満たす有害事象は、以下の制限時間内に現地の調査官によって報告されるべきです:

   • 24時間以内に担当調査員に
   • その国でプロトコルを承認した認定機関審査委員会 (IRB) に (イベントが生命を脅かすまたは致命的な場合は 7 日以内、イベントが生命を脅かすまたは致命的でない場合は 15 日以内)
   • その国の所轄官庁へ（生命を脅かすまたは致命的な事象の場合は 7 日以内、生命を脅かすまたは致命的な事象でない場合は 15 日以内）

3. モニタリング計画が作成されました。その内容は次のとおりです。

   1. スポンサーは、参加している各病院の中央監視フォームに 3 か月ごとに記入します。 このフォームは、転送されたデータの品質、加入率、サイト固有の問題の発生などを登録します。
   2. 参加している各病院は、3 か月ごとにサイトの自己監視フォームに記入します。 このフォームは、治験責任医師のサイト ファイルの完全性、薬物説明責任の完全性、および予期しない重篤な副作用の疑い (SUSAR) の正確な報告を登録します。