Efectos ecológicos de las estrategias de descolonización en cuidados intensivos (RGNOSIS)

Introducción

El estudio "R-GNOSIS: Efectos ecológicos de las estrategias de descolonización en cuidados intensivos" evalúa tres intervenciones de descolonización frente a la atención estándar para evaluar los efectos ecológicos en toda la unidad y comparar la eficacia.

Estudios previos han demostrado que las intervenciones de descontaminación fueron beneficiosas para pacientes individuales pero también influyeron en la ecología de la UCI, lo que afectó a los pacientes que no recibieron la intervención. Se ha demostrado que la descolonización con antibióticos reduce la prevalencia de bacterias resistentes durante el tratamiento [de Smet et al. NEJM 2009]. Reducir la presencia de estas bacterias en algunos pacientes (que están descolonizados), reduce la transmisión cruzada y por tanto es beneficioso para todos los pacientes de la unidad. Por lo tanto, las estrategias de descolonización representan una población de la unidad de cuidados intensivos en lugar de una intervención de un paciente individual. En este sentido, el estudio representa un ensayo clínico aleatorizado grupo a grupo que requiere que la intervención se lleve a cabo en toda la población de la UCI [Edwards et al. BMJ 1999].

Dado que las estrategias de descolonización representan una intervención ecológica en toda la población de cuidados intensivos, todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión se incluirán en el estudio de acuerdo con la aprobación ética en cada país participante. Cada UCI participante utilizará tres estrategias de descolonización en un orden aleatorio. Las intervenciones se administran cuatro veces al día a pacientes ventilados hasta la extubación. Las intervenciones se compararán con un período de referencia de 6 meses que consistirá únicamente en atención estándar.

Estándar de Procedimientos Operativos

Atención estándar

El período de referencia es el primer período de 6 meses y se utilizará para implementar la "atención estándar" universal:

• Lavado corporal de clorhexidina al 2% (CHX-BW) para todos los pacientes de la UCI. CHX-BW garantiza un estándar de atención de vanguardia para prevenir el transporte y la transmisión de bacterias grampositivas (resistentes) que residen comúnmente en la superficie del cuerpo, como Staphylococcus aureus y Enterococci.
• Un programa de mejora de la higiene de manos (HHIP) basado en el programa diseñado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). La implementación del programa de higiene de manos derivado del programa de higiene de manos de la OMS garantiza un estándar de atención de vanguardia para la prevención de la transmisión de todos los patógenos relevantes.
• El cuidado bucofaríngeo estándar consiste en lavado bucal con agua estéril (3-4 veces al día) y cepillo de dientes dos veces al día.

La "atención estándar" será la única intervención protocolizada en el período de referencia y se utilizará durante todo el estudio.

Períodos de intervención

Después del período de referencia, se implementará el primer régimen de descolonización. El orden de los regímenes por UCI se decide mediante aleatorización. Los tres regímenes son:

• Cuidado bucal con clorhexidina (CHX-Oro) con gel bucal de clorhexidina al 1%.
• Descontaminación orofaríngea selectiva (SOD) con antibióticos. SOD consiste en la aplicación de una pasta que contiene colistina, tobramicina al 2% y nistatina 1 x 10^5 unidades.
• Descontaminación digestiva selectiva (SDD), en la que se administra una suspensión de 10 ml por sonda nasogástrica que contiene 100 mg de colistina, 80 mg de tobramicina y nistatina 2 x 10^6 i.u. se agregará a la aplicación de pasta SOD.

Todos los períodos de intervención duran 6 meses y todos los regímenes se aplican cuatro veces al día.

A diferencia de otros estudios de SDD, la profilaxis sistémica con cefotaxima (u otras cefalosporinas de amplio espectro) no se implementará como parte de SDD.

Reclutamiento de pacientes

Todos los pacientes en la UCI reciben atención estándar y se recopilan datos personales anónimos menores de ellos. Una vez que se recolectan cultivos mensuales de prevalencia puntual de los pacientes en la UCI ese día.

Los pacientes elegibles en la UCI, además de los mencionados anteriormente, recibirán una de las intervenciones y se someterán a un muestreo de vigilancia. Se recopilan más datos personales anónimos (incluidos algunos resultados de cultivos clínicos).

Existe una renuncia al consentimiento informado, pero los pacientes pueden optar por no participar en la recopilación de datos.

Muestreo de cultivo

Se toman cultivos de prevalencia puntual una vez al mes a cada paciente presente en la UCI en ese momento. Estos incluyen un hisopo rectal y una muestra respiratoria y tienen el propósito de monitorear y evaluar los cambios ecológicos durante todos los regímenes.

Los cultivos de vigilancia se toman dos veces por semana de los pacientes incluidos y también incluyen un hisopo rectal y una muestra respiratoria. Las muestras se recogen para medir el efecto del tratamiento.

Finalmente, se registrarán los resultados de los cultivos obtenidos regularmente con fines clínicos (muestras de sangre y respiratorias) para medir el efecto del tratamiento.

Recopilación de datos

La recopilación de datos se puede realizar mediante dos métodos. Todos los datos se "anonimizarán" recodificando el identificador (ID) del paciente en un ID de paciente del estudio y eliminando sus identificadores personales.

1. Se ha diseñado un formulario electrónico de informe de casos (ECRF) basado en la web dentro de "Research Online". Este sistema cumple con todos los requisitos de acuerdo con los estándares de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) para la entrada electrónica de datos con respecto a la protección de la integridad de los datos y las normas de seguridad de los datos.
2. La extracción automática de datos de los expedientes electrónicos de datos de pacientes se puede realizar si es técnicamente posible sin dañar la privacidad de los pacientes.

Diccionario de datos

• Los datos de todos los pacientes admitidos en la UCI incluyen sexo, edad, puntuación de gravedad de la enfermedad, fecha de ingreso/alta, ventilación mecánica (sí/no) y duración, supervivencia en la UCI.
• Los datos de los pacientes incluidos también incluyen: fecha de ingreso en el hospital, lugar antes del ingreso, motivo del ingreso en la UCI, enfermedad aguda (sí/no), sitios de insuficiencia orgánica, uso de antibióticos en el ingreso en la UCI (sí/no), comorbilidad, datos de ventilación, disposición a los 28 días después de la admisión en la UCI, al alta de la UCI y al alta hospitalaria, precauciones de aislamiento.
• Los datos de cultivo incluyen resultados de muestras clínicas respiratorias y de sangre y cultivos de vigilancia de pacientes incluidos y cultivos de prevalencia puntual (mensual) de todos los pacientes.
• El uso de antibióticos a nivel de sala se registrará por período de estudio.

Cálculo del tamaño de la muestra

En un ensayo holandés de UCI SDD, la tasa de mortalidad del día 28 durante el período de referencia fue del 27,5 % (3). Suponiendo un nivel bajo de efectos de grupo, se necesitan 2016 pacientes en cada fase para demostrar una reducción relativa del 10 % en la mortalidad del día 28 en comparación con la atención estándar (alfa = 0,05; beta=0,8). Tenemos la intención de incluir 2700 pacientes por brazo. El margen de 600 pacientes por brazo se incluye para permitir el ajuste de las diferencias en las características iniciales en un modelo de regresión logística de efectos aleatorios si es necesario, o para incluir efectos de grupo. Cabe señalar que, suponiendo que la mortalidad el día 28 en la atención estándar sea del 27 %, la reducción absoluta que se puede demostrar es del 2,7 %. Los datos de mortalidad del día 28 se derivarán de los datos clínicos obtenidos como parte de la atención estándar de rutina.

PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO (actualizado en octubre de 2017)

INTRODUCCIÓN.

El análisis determinará el efecto de cada intervención en la aparición de bacteriemia, la supervivencia de los pacientes, las tasas de colonización y el uso de antibióticos. El análisis estadístico del objetivo principal y los objetivos secundarios con respecto a la mortalidad, la bacteriemia y la colonización a nivel de sala con bacterias resistentes a los antibióticos tendrá en cuenta la agrupación a nivel de la UCI y los métodos estadísticos utilizados se describen en detalle a continuación. El uso de antibióticos será una estadística descriptiva.

Todos los datos disponibles sobre la colonización de pacientes con MDR-GNB (tanto de cultivos clínicos como de detección) se utilizarán para determinar, con el mayor cuidado posible, el estado de colonización de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) de cada paciente en cada día de estudio. Se cuantificarán las capacidades de transmisión nosocomial (valores RA) para diferentes especies de MDR-GNB durante los regímenes de estudio. Como objetivo secundario, los valores de RA específicos de la especie se compararán entre distritos. Los datos disponibles se utilizarán para cuantificar las incidencias de transmisión cruzada en ambos períodos de estudio, utilizando enfoques de modelado sofisticados.

Los investigadores y el personal de R-GNOSIS harán todo lo posible por recopilar datos completos de todos los sujetos inscritos en el estudio. Siempre que sea posible, se utilizará la extracción automática de datos de los sistemas de información del hospital (sin revelar los identificadores de los pacientes). Habrá contacto regular entre el centro coordinador del estudio y los sitios del estudio para rastrear y recuperar los datos faltantes. Si los resultados del cultivo se pierden inadvertidamente, esos datos se tratarán como perdidos al azar. Todos los análisis inferenciales se basarán en los datos disponibles.

El plan de análisis estadístico detallado se ha establecido antes del bloqueo de la base de datos y se divide en dos partes.

PARTE 1: Resultados clínicos (datos del paciente)

Los datos

El análisis de datos se realizará en todos los pacientes incluidos durante el período basal, las últimas 2 semanas de los períodos de lavado/entrada y los incluidos durante uno de los tres períodos de intervención. Dos ingresos a la UCI del mismo paciente con menos de 3 días entre ellos se combinarán y analizarán como un ingreso a la UCI.

Se realizarán las siguientes cohortes para el análisis de los siguientes resultados clínicos:

1. Cohorte "Admisiones en la UCI": bacteriemia adquirida en la UCI, supervivencia en la UCI.
2. Cohorte "Hospital-admissions": Supervivencia hospitalaria
3. Cohorte "primeras admisiones en la UCI", excluyendo las readmisiones en la UCI dentro de los 30 días posteriores al alta anterior de la UCI: supervivencia de 28 días

Datos perdidos.

Los datos faltantes se recuperarán cuando sea posible, después de lo cual se realizará un análisis completo del caso.

Modelos estadísticos.

Para ajustar el posible sesgo de selección en este grupo de ensayos aleatorios cruzados (sin cegamiento), el análisis estadístico se realizará utilizando una estimación doblemente robusta. [Funk MJ et al. Soy J Epidemiol 2011]

Modelo de puntaje de propensión.

El modelo de puntaje de propensión incluirá los siguientes factores de confusión seleccionados a priori:

• Años
• Género
• Gravedad de la enfermedad (puntuación APACHE II o SAPS II)
• Uso de antibióticos al ingreso en la UCI
• Ubicación previa antes del ingreso en la UCI
• Tipo de ingreso (médico/quirúrgico/traumatológico)
• Puntuación de comorbilidad de Charlson
• Hospital de reclutamiento (hospital) Como se han utilizado dos métodos de puntuación diferentes, APACHE II o SAPS II, para determinar la gravedad de la enfermedad en diferentes hospitales, se ajustarán dos modelos de puntuación de propensión separados (uno para hospitales que registraron APACHE II y otro para hospitales que registraron APACHE II). registrado SAPS II).

Estos modelos de puntaje de propensión se ajustarán en la cohorte "Admisiones en UCI" utilizando el paquete R 'twang'. [McCaffrey Stat Med. 2013] Este paquete utiliza técnicas de aprendizaje automático de modelos potenciados generalizados para calcular los pesos de cada paciente. Los pesos resultantes representan la probabilidad inversa de que un paciente se incluya en el grupo de referencia, CHX, SOD o SDD y se utilizarán para sopesar los datos en los modelos de resultados, creando pseudopoblaciones con una distribución equitativa de las covariables especificadas durante el tratamiento grupos

Modelos de resultados.

Se instalarán modelos separados por punto final, como se especifica en la tabla 1. Todos los modelos incluirán los pesos de probabilidad inversa, los factores de confusión incluidos en el modelo de puntaje de propensión y el cumplimiento medio de la higiene de manos por período de estudio por hospital (el cumplimiento de la higiene de manos puede diferir según el período de estudio y actuar como factor de confusión en todos los resultados) para obtener resultados doblemente sólidos. estimadores. Se incluirá una variable ficticia que indique la medida de la gravedad de la enfermedad (APACHE II o SAPS II) como una interacción con la gravedad de la enfermedad estandarizada para superar diferentes hospitales que hayan registrado diferentes medidas. Además, se tendrán en cuenta dos niveles de agrupamiento, de la siguiente manera:

• Hospital de reclutamiento: efecto fijo, reconociendo que el riesgo del resultado difiere por hospital
• Período de clúster (es decir, períodos 1-4 por hospital): intercepción aleatoria, reconociendo que los pacientes reclutados en diferentes períodos dentro de los hospitales pueden ser más parecidos con respecto al riesgo del resultado.

Tabla 1. Modelos de resultados por criterio de valoración

• Bacteriemia adquirida en la UCI Modelo: riesgo proporcional de Cox (cociente de riesgos instantáneos) Criterios de valoración en competencia: alta de la UCI, muerte en la UCI
• Supervivencia en la UCI Modelo: riesgo proporcional de Cox (cociente de riesgos instantáneos) Criterio de valoración en competencia: alta de la UCI
• Supervivencia en la UCI Modelo: riesgo proporcional de Cox (cociente de riesgos instantáneos) Criterio de valoración en competencia: alta hospitalaria
• Supervivencia a los 28 días Modelo: modelo lineal generalizado (odds ratio) Familia: (cuasi)binominal Vínculo: logit

Los resultados se presentarán como cocientes de riesgos instantáneos o cocientes de probabilidades con un IC del 95 %. R y STATA se utilizarán para realizar los análisis especificados anteriormente.

Análisis de sensibilidad.

Dado que la elegibilidad en este estudio abierto aleatorizado por conglomerados se definió como "Duración esperada de la VM >24 h", puede haber ocurrido un sesgo de selección (como se analiza en "ajuste de confusión"). Para cuantificar este sesgo potencial, se realizará un análisis de sensibilidad en el que se excluirán los pacientes que abandonaron la UCI dentro de los 2 días posteriores a la inclusión en el estudio, ya que estos pacientes no pudieron alcanzar el criterio principal de valoración de bacteriemia adquirida en la UCI (que requiere al menos tres días en la UCI) .

Análisis exploratorio.

Como análisis exploratorio, el efecto del tratamiento sobre la supervivencia a los 28 días y la bacteriemia adquirida en la UCI por UCI se visualizará en diagramas de bosque, en los que las UCI se clasifican según la prevalencia de bacteriemia con microorganismos altamente resistentes (HRMO) durante el período de referencia.

PARTE 2: Resistencia a los antibióticos (datos a nivel de sala)

Los datos.

Los exámenes de detección mensuales de prevalencia puntual en pacientes incluidos y no incluidos se analizarán en dos niveles, cada uno de los cuales incluye resultados para HRMO individuales (p. GNB resistente a carbapenem, MRSA, etc.) y el agregado "cualquier HRMO".

1. Cohorte "tracto respiratorio"
2. Cohorte "tracto digestivo"

Datos perdidos.

Si un paciente o tracto no fue muestreado, será excluido del análisis (y del denominador). Si faltaba un resultado de susceptibilidad a los antibióticos, se "imputaba" el resultado de susceptibilidad más alto de la misma especie en el mismo tracto 7 días antes o después de la fecha de prevalencia puntual, si estaba disponible. La integridad de las pruebas de susceptibilidad se informará como una estadística descriptiva.

Dado que las mediciones mensuales de prevalencia puntual se toman en días fijos (es decir, primer lunes, se aceptan excepciones puntuales) sobre todos los pacientes presentes en planta (tanto incluidos como no incluidos) no esperamos sesgos por inclusión selectiva por periodo de estudio (como en el análisis de los resultados clínicos).

modelos finales.

Realizaremos análisis de regresión logística con un enlace de registro para cada criterio de valoración e incluiremos términos para la tendencia temporal subyacente por hospital (meses desde el inicio del estudio * hospital) y la tendencia temporal por intervención (meses desde el inicio del período de estudio * período de estudio) y corregimos para mediciones repetidas en el mismo paciente (errores estándar corregidos con estimador sándwich). Los resultados se presentarán como cocientes de riesgos con un IC del 95 %.

Plan de aseguramiento de la calidad y la seguridad

La calidad del estudio se asegurará mediante dos métodos.

1. Un comité de seguridad externo (SCom) compuesto por tres expertos tiene como objetivo velar por la seguridad ecológica durante el estudio. Durante los períodos de intervención (CHX-Oro, SOD, SDD), el SCom emitirá recomendaciones para continuar o detener el estudio trimestralmente (tres meses), según los resultados de los cultivos mensuales de prevalencia puntual y las aportaciones de las UCI participantes.

   La principal medida de seguridad para detectar un aumento de bacterias resistentes a los medicamentos antimicrobianos es realizar cultivos de prevalencia puntual en todos los pacientes de las UCI participantes. El propósito de estos cultivos es evaluar y garantizar la seguridad ecológica. El análisis detectará cualquier bacteria gram negativa resistente a múltiples fármacos (MDR-GNB), enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) o aislamientos de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Además, se probará la susceptibilidad de /MDR-GNB a la colistina, ambos utilizados en SDD y SOD. De esta forma, cualquier aumento en el número de aislamientos resistentes se detectará de forma temprana.

2. Se han desarrollado directrices para notificar sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR). En los pacientes de la UCI, la comorbilidad y la historia natural de la enfermedad crítica subyacente pueden causar eventos que cumplirían la definición de eventos adversos (graves). Dada la ocurrencia natural de estos eventos y el bajo riesgo de reacciones adversas al medicamento basado en la amplia experiencia con el medicamento del estudio actual, solo se registrarán los siguientes eventos adversos:

   1. Eventos adversos posiblemente relacionados con el medicamento (según el criterio médico y científico) Y
   2. Considerado grave por juicio médico o científico (según lo juzgado por el investigador o el médico tratante) Y
   3. No forma parte de la historia natural de la enfermedad crítica subyacente.

   Los eventos adversos que cumplan con estos criterios deben ser informados por el investigador local dentro de los siguientes límites de tiempo:

   • al investigador coordinador dentro de las 24 horas
   • al Consejo de Revisión Institucional acreditado (IRB) que ha aprobado el protocolo en ese país (dentro de los 7 días si el evento pone en peligro la vida o es fatal, dentro de los 15 días si el evento no pone en peligro la vida ni es fatal)
   • a la autoridad competente de ese país (dentro de 7 días si el evento pone en peligro la vida o es fatal, dentro de los 15 días si el evento no pone en peligro la vida o no es fatal)

3. Se ha desarrollado un plan de seguimiento, en el que:

   1. El PATROCINADOR completa un formulario de seguimiento central para cada hospital participante cada tres meses. Este formulario registra, por ejemplo, la calidad de los datos transferidos, la tasa de contratación y la aparición de problemas específicos del sitio.
   2. Cada hospital participante completa un formulario de autocontrol del sitio cada tres meses. Este formulario registra la integridad del archivo del sitio del investigador, la integridad de la contabilidad de medicamentos y el informe correcto de sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR).