중환자실에서 탈식민지화 전략의 생태학적 효과 (RGNOSIS)

소개

"R-GNOSIS: 집중 치료에서 탈식민지화 전략의 생태학적 효과" 연구는 표준 치료에 대한 세 가지 탈식민지화 개입을 평가하여 단위 전체의 생태학적 효과를 평가하고 효과를 비교합니다.

이전 연구에서는 오염 제거 중재가 개별 환자에게 유익하지만 중재를 받지 않는 환자에게 영향을 미치는 ICU 생태학에도 영향을 미친다는 것을 입증했습니다. 항생제를 사용한 탈집락화는 치료 중 내성 박테리아의 유병률을 감소시키는 것으로 나타났습니다[de Smet et al. NEJM 2009]. 일부 환자(탈집락화된)에서 이러한 박테리아의 존재를 줄이면 교차 전파가 감소하므로 병동의 모든 환자에게 유익합니다. 따라서 탈식민화 전략은 개별 환자 개입이 아닌 중환자실 인구를 나타냅니다. 이와 관련하여 연구는 개입이 전체 ICU 모집단에 대해 수행되어야 하는 클러스터-클러스터 무작위 임상 시험을 나타냅니다[Edwards et al. BMJ 1999].

탈식민화 전략은 전체 중환자 집단에 대한 생태적 개입을 나타내므로 포함/제외 기준을 충족하는 모든 환자는 각 참여 국가의 윤리 승인에 따라 연구에 입력됩니다. 참여하는 각 ICU는 세 가지 탈식민화 전략을 무작위 순서로 사용합니다. 중재는 발관될 때까지 인공호흡 환자에게 매일 4회 시행됩니다. 개입은 표준 치료로만 구성된 6개월 기준 기간과 비교됩니다.

표준 운영 절차

스탠다드 케어

기준 기간은 처음 6개월이며 보편적인 "표준 치료"를 구현하는 데 사용됩니다.

• 모든 중환자실 환자를 위한 클로르헥시딘 2% 바디 워시(CHX-BW). CHX-BW는 Staphylococcus aureus 및 Enterococci와 같이 신체 표면에 일반적으로 서식하는 (내성) 그람 양성 박테리아의 운반 및 전파를 방지하기 위한 최신 치료 표준을 보장합니다.
• 세계보건기구(WHO)가 설계한 프로그램을 기반으로 한 손 위생 개선 프로그램(HHIP). WHO 손 위생 프로그램에서 파생된 손 위생 프로그램의 구현은 모든 관련 병원체의 전염 예방을 위한 최신 관리 표준을 보장합니다.
• 표준 구강인두 관리는 멸균수(1일 3-4회)로 구강 세척과 1일 2회 칫솔로 구성됩니다.

"표준 관리"는 기준선 기간에서 프로토콜화된 유일한 개입이 될 것이며 전체 연구에 걸쳐 사용될 것입니다.

개입 기간

기준선 기간이 지나면 첫 번째 탈식민화 요법이 시행됩니다. ICU 당 요법의 순서는 무작위화에 의해 결정됩니다. 세 가지 요법은 다음과 같습니다.

• 클로르헥시딘 1% 구강 점막 젤을 사용한 클로르헥시딘 구강 관리(CHX-Oro).
• 항생제를 사용한 선택적 구인두 오염 제거(SOD). SOD는 콜리스틴, 2% 농도의 토브라마이신 및 나이스타틴 1 x 10^5 단위를 포함하는 페이스트의 적용으로 구성됩니다.
• 선택적 소화기 오염 제거(SDD), 100 mg 콜리스틴, 80 mg 토브라마이신 및 니스타틴 2 x 10^6 i.u를 함유하는 비위관을 통한 10 ml 현탁액. SOD 페이스트 적용에 추가됩니다.

모든 개입 기간은 6개월 동안 지속되며 모든 요법은 매일 4회 적용됩니다.

일부 다른 SDD 연구와 달리 Cefotaxime(또는 다른 광범위 세팔로스포린)을 사용한 전신 예방은 SDD의 일부로 구현되지 않습니다.

환자 모집

ICU의 모든 환자는 표준 치료를 받으며 익명화된 사소한 개인 데이터를 수집합니다. 그날 ICU에 있는 환자로부터 월 1회 점 유병률 배양을 수집합니다.

위에서 언급한 것 외에도 ICU에 있는 적격 환자는 개입 중 하나를 받고 감시 샘플링을 받게 됩니다. 더 많은 익명화된 개인 데이터가 수집됩니다(일부 임상 배양 결과 포함).

정보에 입각한 동의의 포기가 있지만 환자는 데이터 수집을 거부할 수 있습니다.

문화 샘플링

시점 유병률 배양은 해당 시점에 ICU에 있는 각 환자로부터 월 1회 채취됩니다. 여기에는 직장 면봉과 호흡기 샘플이 포함되며 모든 요법 동안 생태적 변화를 모니터링하고 평가하는 목적으로 사용됩니다.

포함된 환자로부터 매주 2회 감시 배양을 취하고 직장 면봉 및 호흡기 샘플도 포함합니다. 치료 효과를 측정하기 위해 샘플을 수집합니다.

마지막으로 임상 목적으로 정기적으로 채취한 배양 결과(혈액 및 호흡기 샘플)를 기록하여 치료 효과를 측정합니다.

데이터 수집

데이터 수집은 두 가지 방법으로 수행할 수 있습니다. 모든 데이터는 환자 식별자(ID)를 연구 환자 ID로 기록하고 개인 식별자를 제거하여 "익명화"됩니다.

1. 웹 기반 전자 사례 보고서 양식(ECRF)은 "Research Online" 내에서 설계되었습니다. 이 시스템은 데이터 무결성 보호 및 데이터 보안 규정과 관련하여 전자 데이터 입력에 대한 ICH-GCP(International Conference on Harmonization Good Clinical Practice) 표준에 따른 모든 요구 사항을 충족합니다.
2. 전자 환자 데이터 서류에서 데이터 자동 추출은 환자의 개인 정보를 해치지 않고 기술적으로 가능한 경우 수행할 수 있습니다.

데이터 사전

• ICU에 입원한 모든 환자의 데이터에는 성별, 연령, 질병 중증도 점수, 입원/퇴원 날짜, 기계 환기(예/아니오) 및 기간, ICU 생존이 포함됩니다.
• 포함된 환자의 데이터에는 추가로 다음이 포함됩니다. 입원 날짜, 입원 전 장소, ICU 입원 이유, 급성 질환(예/아니오), 장기 부전 부위, ICU 입원 시 항생제 사용(예/아니오), 동반 질환, 환기 데이터, ICU 입원 후 28일, ICU 퇴원 시 및 병원 퇴원 시 격리 예방 조치를 취합니다.
• 배양 데이터에는 임상 호흡기 및 혈액 샘플의 결과와 포함된 환자의 감시 배양 및 모든 환자의 점유병 배양(매월)이 포함됩니다.
• 와드 수준의 항생제 사용은 연구 기간마다 기록됩니다.

샘플 크기 계산

네덜란드 SDD ICU 시험에서 기준선 기간 동안 28일 사망률은 27.5%였습니다(3). 낮은 수준의 군집 효과를 가정할 때 표준 치료(알파=0.05; 알파=0.05; 베타=0.8). 팔당 2700명의 환자를 포함할 계획입니다. 필요한 경우 랜덤 효과 로지스틱 회귀 모델에서 기준선 특성의 차이를 조정하거나 클러스터 효과를 포함하기 위해 팔당 600명의 환자 마진이 포함됩니다. 참고로 표준 치료에서 28일째 사망률이 27%라고 가정하면 입증할 수 있는 절대 감소는 2.7%입니다. 28일째 사망률 데이터는 일상적인 표준 치료의 일부로 얻은 임상 데이터에서 파생됩니다.

통계 분석 계획(2017년 10월 업데이트)

소개.

분석을 통해 균혈증 발생, 환자 생존, 식민지 비율 및 항생제 사용에 대한 각 개입의 효과를 결정할 것입니다. 사망률, 균혈증 및 항생제 내성 박테리아에 의한 병동 수준 집락화에 관한 1차 목표 및 2차 목표의 통계 분석은 ICU 수준 클러스터링을 설명할 것이며 사용된 통계 방법은 아래에 자세히 설명되어 있습니다. 항생제 사용은 기술 통계가 될 것입니다.

MDR-GNB를 사용한 환자 집락화에 대한 모든 이용 가능한 데이터(스크리닝 및 임상 배양 모두)를 사용하여 모든 연구일에 각 환자의 ESBL(extended-spectrum beta-lactamase) 집락화 상태를 가능한 한 신중하게 결정합니다. 연구 요법 동안 상이한 종의 MDR-GNB에 대한 병원내 전달 용량(RA-값)이 정량화될 것이다. 두 번째 목표로 종별 RA 값을 와드 간에 비교합니다. 사용 가능한 데이터는 정교한 모델링 접근법을 사용하여 두 연구 기간 모두에서 교차 전송 발생률을 정량화하는 데 사용됩니다.

조사관과 R-GNOSIS 직원은 연구에 등록된 모든 피험자로부터 완전한 데이터를 수집하기 위해 최선을 다할 것입니다. 가능한 경우 병원 정보 시스템에서 데이터 자동 추출이 사용됩니다(환자 식별자 공개 없이). 누락된 데이터를 추적하고 검색하기 위해 연구 조정 센터와 연구 기관 간에 정기적인 연락이 있을 것입니다. 배양 결과가 실수로 손실된 경우 해당 데이터는 무작위로 누락된 것으로 처리됩니다. 모든 추론 분석은 사용 가능한 데이터를 기반으로 합니다.

상세한 통계 분석 계획은 데이터베이스 잠금 이전에 수립되었으며 두 부분으로 나뉩니다.

파트 1: 임상 결과(환자 데이터)

자료

데이터 분석은 기준선 기간, 휴약 기간의 마지막 2주 동안 포함된 모든 환자 및 세 가지 개입 기간 중 하나 동안 포함된 환자에 대해 수행됩니다. 동일한 환자의 3일 미만의 ICU 입원 2건을 병합하여 1건의 ICU 입원으로 분석합니다.

하기 임상 결과의 분석을 위해 하기 코호트를 만들 것이다:

1. 코호트 "ICU 입원": ICU 획득 균혈증, ICU 생존.
2. 코호트 "병원 입원": 병원 생존
3. 이전 ICU 퇴원 후 30일 이내에 ICU에 재입원한 경우를 제외한 코호트 "최초 ICU 입원": 28일 생존

데이터가 없습니다.

가능한 경우 누락된 데이터를 검색한 후 완전한 사례 분석을 수행합니다.

통계 모델.

크로스오버(눈가림 없음)가 있는 이 군집 무작위 시험에서 잠재적인 선택 편향을 조정하기 위해 이중 로버스트 추정을 사용하여 통계 분석을 수행합니다. [펑크 MJ 외. Am J Epidemiol 2011]

성향 점수 모델.

성향 점수 모델에는 다음과 같은 선험적으로 선택된 교란자가 포함됩니다.

• 나이
• 성별
• 질병 심각도(APACHE II 또는 SAPS II 점수)
• ICU 입원 시 항생제 사용
• ICU 입원 전 이전 위치
• 입원 유형(내과/외과/외상)
• 찰슨 동반이환 점수
• 모집 병원(병원) APACHE II 또는 SAPS II의 두 가지 점수 방식이 병원별로 질병의 중증도를 결정하는 데 사용되었기 때문에 두 개의 개별 성향 점수 모델이 적합합니다(하나는 APACHE II를 기록한 병원에 대한 것이고 다른 하나는 APACHE II를 기록한 병원에 대한 것입니다). 기록된 SAPS II).

이러한 성향 점수 모델은 R-패키지 'twang'을 사용하여 코호트 "ICU-admissions"에 적합합니다. [McCaffrey Stat Med. 2013] 이 패키지는 일반화된 부스트 모델 기계 학습 기술을 사용하여 각 환자의 체중을 계산합니다. 결과 가중치는 환자가 기준선, CHX, SOD 또는 SDD 부문에 포함될 역 확률을 나타내며 결과 모델의 데이터에 가중치를 두는 데 사용되어 치료에 대해 지정된 공변량의 균등한 분포를 가진 의사 모집단을 생성합니다. 여러 떼.

결과 모델.

별도의 모델은 표 1에 지정된 대로 엔드포인트별로 맞춰집니다. 모든 모델에는 역확률 가중치, 성향 점수 모델에 포함된 혼란 요인 및 병원별 연구 기간당 평균 손 위생 준수(손 위생 준수는 연구 기간마다 다를 수 있으며 모든 결과에서 혼란 요소로 작용할 수 있음)가 포함되어 두 배로 강력한 결과를 얻습니다. 추정기. 질병 중증도의 척도(APACHE II 또는 SAPS II)를 나타내는 더미 변수는 표준화된 질병 중증도와의 상호 작용으로 포함되어 서로 다른 척도를 등록한 병원을 극복합니다. 또한 다음과 같이 두 가지 수준의 클러스터링이 고려됩니다.

• 모집 병원: 고정 효과, 결과의 위험이 병원마다 다르다는 것을 인정
• 클러스터 기간(즉, 병원당 기간 1-4): 무작위 절편, 병원 내 다른 기간에 모집된 환자가 결과의 위험과 관련하여 더 유사할 수 있음을 인정합니다.

1 번 테이블. 엔드포인트당 결과 모델

• ICU 획득 균혈증 모델: Cox 비례 위험(위험비) 경쟁 종료점: ICU 퇴원, ICU에서의 사망
• ICU 생존 모델: Cox 비례 위험(위험비) 경쟁 종점: ICU-퇴원
• ICU 생존 모델: Cox 비례 위험(위험비) 경쟁 종점: 퇴원
• 28일 생존 모델: 일반화 선형 모델(교차비) 패밀리: (준)이항 링크: 로짓

결과는 95%-CI의 위험비 또는 승산비로 표시됩니다. R 및 STATA는 위에 명시된 분석을 수행하는 데 사용됩니다.

민감도 분석.

이 개방형 클러스터 무작위 연구의 적격성은 "MV >24h의 예상 길이"로 정의되었으므로 선택 편향이 발생했을 수 있습니다('교란 조정'에서 논의됨). 이 잠재적 편향을 정량화하기 위해 연구 포함 후 2일 이내에 ICU를 떠난 환자가 ICU 획득 균혈증 1차 종점(ICU에서 최소 3일이 필요함)에 도달할 수 없었기 때문에 제외되는 민감도 분석이 수행됩니다. .

탐색 분석.

탐색적 분석으로 ICU 당 28일 생존 및 ICU 획득 균혈증에 대한 치료 효과는 Forest plots에서 가시화될 것입니다. 여기에서 ICU는 기준선 기간 동안 고내성 미생물(HRMO)이 있는 균혈증의 유병률에 따라 순위가 매겨집니다.

파트 2: 항생제 내성(병동 수준 데이터)

자료.

포함된 환자와 포함되지 않은 환자 모두에 대한 월별 유병률 스크리닝은 각각 개별 HRMO에 대한 결과를 포함하는 두 가지 수준에서 분석됩니다(예: 카바페넴 내성 GNB, MRSA 등) 및 집합체 "모든 HRMO".

1. 코호트 "호흡기 기관"
2. 코호트 "소화관"

데이터가 없습니다.

환자 또는 요관이 샘플링되지 않은 경우 분석(및 분모)에서 제외됩니다. 항생제 감수성 결과가 누락된 경우, 가능한 경우 포인트 유병일 전후 7일 동안 동일한 요로에 있는 동일한 종에서 가장 높은 감수성 결과가 "전가"되었습니다. 감수성 테스트의 완전성은 기술 통계로 보고됩니다.

월별 점 유병률 측정은 고정된 날짜(즉, 첫 번째 월요일, 간헐적 예외 허용) 병동에 있는 모든 환자(포함 및 비포함)에 대해 연구 기간당 선택적 포함으로 인한 편향을 예상하지 않습니다(임상 결과 분석에서와 같이).

최종 모델.

우리는 각 끝점에 대한 로그 링크를 사용하여 로지스틱 회귀 분석을 수행하고 병원당 기본 시간 추세(연구 시작 이후 개월 * 병원) 및 개입당 시간 추세(연구 시작 기간 이후 개월 * 연구 기간)에 대한 용어를 포함하고 수정합니다. 동일한 환자에 대한 반복 측정(샌드위치 추정기로 표준 오류 수정). 결과는 95%-CI의 위험비로 제시될 것이다.

품질 및 안전 보증 계획

연구의 질은 두 가지 방법으로 보장됩니다.

1. 3명의 전문가로 구성된 외부 안전 위원회(SCom)는 연구 기간 동안 생태학적 안전을 지키는 것을 목표로 합니다. 개입 기간(CHX-Oro, SOD, SDD) 동안 SCom은 월별 포인트 유병률 문화 결과 및 참여 ICU의 입력을 기반으로 분기별로(3개월) 연구를 계속하거나 중단하라는 권장 사항을 발행합니다.

   항미생물제 내성 세균의 증가를 감지하기 위한 주요 안전 조치는 참여 ICU의 모든 환자에서 점 유병률 배양을 수행하는 것입니다. 이러한 문화의 목적은 생태학적 안전을 평가하고 보장하는 것입니다. 분석을 통해 다제내성 그람음성균(MDR-GNB), 반코마이신 내성 장구균(VRE) 또는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 분리주를 검출합니다. 또한 SDD와 SOD 모두에 사용되는 콜리스틴에 대한 /MDR-GNB의 감수성을 테스트할 예정입니다. 이렇게 하면 저항성 분리주 수의 증가를 조기에 감지할 수 있습니다.

2. 예상하지 못한 심각한 부작용(SUSAR)이 의심되는 경우 보고 지침이 개발되었습니다. 중환자실 환자의 경우 동반이환 및 기저 중증 질환의 자연사로 인해 (심각한) 부작용의 정의를 충족하는 사건이 발생할 수 있습니다. 이러한 사건이 자연적으로 발생하고 현재 연구 약물에 대한 광범위한 경험을 기반으로 한 부작용 위험이 낮다는 점을 감안할 때 다음과 같은 부작용만 기록됩니다.

   1. 약물과 관련이 있을 수 있는 부작용(의학적 및 과학적 판단으로 판단) 및
   2. 의학적 또는 과학적 판단에 의해 심각하다고 판단되는 경우(치료 의사의 조사관에 의해 판단됨) 및
   3. 근본적인 치명적인 질병의 자연사에 속하지 않음

   이러한 기준을 충족하는 부작용은 다음 시간 제한 내에 현지 조사관이 보고해야 합니다.

   • 24시간 이내에 조정 조사관에게
   • 해당 국가에서 프로토콜을 승인한 공인 Institutional Review Boar(IRB)에게 (사건이 생명을 위협하거나 치명적인 경우 7일 이내, 사건이 생명을 위협하거나 치명적이지 않은 경우 15일 이내)
   • 해당 국가의 관할 당국에 (사건이 생명을 위협하거나 치명적인 경우 7일 이내, 사건이 생명을 위협하거나 치명적이지 않은 경우 15일 이내)

3. 다음과 같은 모니터링 계획이 개발되었습니다.

   1. 후원자는 3개월마다 각 참여 병원에 대한 중앙 모니터링 양식을 작성합니다. 이 양식은 예를 들어 전송된 데이터의 품질, 채용 비율 및 사이트 특정 문제의 발생을 등록합니다.
   2. 각 참여 병원은 3개월마다 현장 자체 모니터링 양식을 작성합니다. 이 양식은 Investigator Site File의 완전성, 약물 책임의 완전성 및 의심되는 예상치 못한 심각한 유해 반응(SUSAR's)의 정확한 보고를 등록합니다.