Ekologiska effekter av avkoloniseringsstrategier inom intensivvården (RGNOSIS)

Introduktion

Studien "R-GNOSIS: Ecological Effects of Decolonization Strategies in Intensive Care" bedömer tre avkoloniseringsinsatser mot standardvård för att utvärdera ekologiska effekter som omfattar hela enheter och jämföra effektiviteten.

Tidigare studier har visat att saneringsinsatser var fördelaktiga för enskilda patienter men också påverkar intensivvårdens ekologi, vilket påverkar patienter som inte får interventionen. Avkolonisering med antibiotika har visat sig minska förekomsten av resistenta bakterier under behandling [de Smet et al. NEJM 2009]. Att minska förekomsten av dessa bakterier hos vissa patienter (som är avkoloniserade), minskar korsöverföring och är därför fördelaktigt för alla patienter på enheten. Avkoloniseringsstrategierna representerar därför en intensivvårdsavdelning snarare än en individuell patientintervention. I detta avseende representerar studien en kluster-kluster randomiserad klinisk studie som kräver att interventionen genomförs på hela intensivvårdspopulationen [Edwards et al. BMJ 1999].

Eftersom avkoloniseringsstrategier representerar en ekologisk intervention på hela intensivvårdspopulationen, kommer alla patienter som uppfyller inklusions-/exkluderingskriterier att ingå i studien enligt etiskt godkännande i varje deltagande land. Varje deltagande ICU kommer att använda tre avkoloniseringsstrategier i en randomiserad ordning. Interventionerna administreras fyra gånger dagligen till ventilerade patienter fram till extubation. Interventionerna kommer att jämföras med en 6 månaders baslinjeperiod som endast består av standardvård.

Standardrutiner

Standardvård

Baslinjeperioden är den första 6-månadersperioden och kommer att användas för att implementera universell "standardvård":

• Klorhexidin 2% kroppstvätt (CHX-BW) för alla intensivvårdspatienter. CHX-BW säkerställer den senaste vårdstandarden för att förhindra transport och överföring av (resistenta) grampositiva bakterier som vanligtvis finns på kroppsytan, såsom Staphylococcus aureus och Enterokocker.
• Ett förbättringsprogram för handhygien (HHIP) baserat på programmet designat av Världshälsoorganisationen (WHO). Genomförandet av handhygienprogrammet som härletts från WHO:s handhygienprogram säkerställer den senaste vårdstandarden för förebyggande av överföring av alla relevanta patogener.
• Standard orofaryngeal vård består av muntvätt med sterilt vatten (3-4 gånger dagligen) och tandborste två gånger dagligen.

"Standardvård" kommer att vara den enda protokolliserade interventionen under baslinjeperioden och kommer att användas under hela studien.

Interventionsperioder

Efter baslinjeperioden kommer den första avkoloniseringsregimen att implementeras. Ordningen på regimer per ICU bestäms genom randomisering. De tre regimerna är:

• Klorhexidin munvård (CHX-Oro) med klorhexidin 1% munhålegel.
• Selektiv orofaryngeal dekontaminering (SOD) med antibiotika. SOD består av applicering av en pasta som innehåller kolistin, tobramycin i en 2% koncentration och nystatin 1 x 10^5 enheter.
• Selektiv matsmältningsdekontaminering (SDD), där en 10 ml suspension via nasogastrisk sond innehållande 100 mg kolistin, 80 mg tobramycin och nystatin 2 x 10^6 i.u. kommer att läggas till applicering av SOD-pasta.

Alla interventionsperioder varar i 6 månader och alla kurer tillämpas fyra gånger dagligen.

I motsats till vissa andra SDD-studier kommer systemisk profylax med Cefotaxime (eller andra bredspektrum cefalosporiner) inte att implementeras som en del av SDD.

Patientrekrytering

Alla patienter på intensivvården får standardvård och mindre anonymiserade personuppgifter samlas in från dem. Prevalenskulturer en gång i månaden samlas in från patienter på ICU den dagen.

Berättigade patienter på intensivvårdsavdelningen - utöver ovanstående - kommer att få en av interventionerna och kommer att genomgå övervakningsprovtagning. Mer anonymiserade personuppgifter samlas in (inklusive några kliniska odlingsresultat).

Ett undantag från informerat samtycke finns på plats, men patienter kan välja bort datainsamling.

Provtagning av kultur

Punktprevalenskulturer tas en gång i månaden från varje patient som är närvarande på ICU vid det tillfället. Dessa inkluderar en rektalpinne och ett andningsprov och tjänar syftet att övervaka och utvärdera ekologiska förändringar under alla regimer.

Övervakningskulturer tas två gånger i veckan från inkluderade patienter och inkluderar även en rektalpinne och ett andningsprov. Proverna samlas in för att mäta behandlingseffekten.

Slutligen kommer resultat från regelbundet erhållna kulturer för kliniska ändamål (blod- och andningsprov) att registreras för att mäta behandlingseffekten.

Datainsamling

Datainsamling kan utföras på två sätt. All data kommer att "anonymiseras" genom att omkoda patientidentifieraren (ID) till ett patient-ID för studien och genom att ta bort deras personliga identifierare.

1. Ett webbaserat elektroniskt fallrapportformulär (ECRF) har utformats inom "Research Online". Detta system uppfyller alla krav enligt International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH-GCP)-standarder för elektronisk datainmatning med avseende på skydd av dataintegritet och datasäkerhetsbestämmelser.
2. Automatisk utvinning av data från elektroniska patientdataunderlag kan utföras om det är tekniskt möjligt utan att skada patienternas integritet.

Data ordbok

• Data från alla patienter inlagda på intensivvårdsavdelningen inkluderar kön, ålder, sjukdomens svårighetsgrad, datum för intagning/utskrivning, mekanisk ventilation (ja/nej) och varaktighet, intensivvårdsöverlevnad.
• Data från inkluderade patienter inkluderar dessutom: sjukhusinläggningsdatum, plats före inläggning, orsak till intensivvårdsinläggning, akut sjukdom (ja/nej), organsviktsställen, antibiotikaanvändning vid intensivvårdsinläggning (ja/nej), komorbiditet, ventilationsdata, disposition 28 dagar efter ICU-inläggning, vid ICU-utskrivning och vid sjukhusutskrivning, isoleringsförebyggande åtgärder.
• Kulturdata inkluderar resultat från kliniska andnings- och blodprover och övervakningskulturer från inkluderade patienter och punktprevalenskulturer (månadsvis) från alla patienter.
• Antibiotikaanvändning på avdelningsnivå kommer att registreras per studieperiod.

Provstorleksberäkning

I en nederländsk SDD ICU-studie var dödligheten dag 28 under baslinjeperioden 27,5 % (3). Om man antar en låg nivå av klustereffekter behövs 2016-patienter i varje fas för att visa en 10 % relativ minskning av mortalitet dag-28 jämfört med Standard Care (alfa=0,05; beta=0,8). Vi avser att inkludera 2700 patienter per arm. Marginalen på 600 patienter per arm ingår för att möjliggöra justering för skillnader i baslinjeegenskaper i en logistisk regressionsmodell med slumpmässiga effekter om det behövs, eller för att inkludera klustereffekter. Att notera, om man antar att dödligheten dag 28 i standardvården är 27 %, är den absoluta minskningen som kan påvisas 2,7 %. Mortalitetsdata dag 28 kommer att härledas från kliniska data som erhållits som en del av rutinmässig standardvård.

STATISTISK ANALYS PLAN (uppdaterad oktober 2017)

INTRODUKTION.

Analys kommer att bestämma effekten av varje ingrepp i förekomsten av bakteriemi, patientöverlevnad, kolonisationshastigheter och användning av antibiotika. Statistisk analys av de primära och sekundära målen avseende dödlighet, bakteriemi och kolonisering på avdelningsnivå med antibiotikaresistenta bakterier kommer att redogöra för klustring på ICU-nivå och de statistiska metoder som används beskrivs i detalj nedan. Användningen av antibiotika kommer att vara en beskrivande statistik.

Alla tillgängliga data om patientkolonisering med MDR-GNB (både från screening och kliniska odlingar) kommer att användas för att så noggrant som möjligt fastställa kolonisationsstatusen för utökat spektrum av beta-laktamas (ESBL) för varje patient varje studiedag. Nosokomial transmissionskapacitet (RA-värden) för olika arter av MDR-GNB under studieregimer kommer att kvantifieras. Som ett sekundärt syfte kommer artspecifika RA-värden att jämföras mellan avdelningarna. Tillgänglig data kommer att användas för att kvantifiera förekomsten av korsöverföring under båda studieperioderna, med hjälp av sofistikerade modelleringsmetoder.

Utredarna och R-GNOSIS-personalen kommer att göra allt för att samla in fullständiga data från alla försökspersoner som är inskrivna i studien. Om möjligt kommer automatisk extrahering av data från sjukhusets informationssystem att användas (utan att avslöja patientidentifierare). Det kommer att finnas regelbunden kontakt mellan studiekoordinatorn och studieplatserna för att spåra och hämta saknade data. Skulle odlingsresultaten oavsiktligt förloras, kommer dessa data att behandlas som saknade slumpmässigt. Alla slutsatser kommer att baseras på tillgängliga data.

Den detaljerade statistiska analysplanen har upprättats före databaslåsning och är uppdelad i två delar.

DEL 1: Kliniska resultat (patientdata)

Uppgifterna

Dataanalysen kommer att utföras på alla patienter som ingår under baslinjeperioden, de sista 2 veckorna av ut-/in-perioderna och de som ingår under en av de tre interventionsperioderna. Två intensivvårdsinläggningar av samma patient med mindre än 3 dagar emellan kommer att slås samman och analyseras som en intensivvårdsinläggning.

Följande kohorter kommer att göras för analys av följande kliniska resultat:

1. Kohort "ICU-inläggningar": ICU-förvärvad bakteriemi, ICU-överlevnad.
2. Kohort "Sjukhusinläggningar": Sjukhusöverlevnad
3. Kohort "första ICU-inläggningar", exklusive återinläggningar till ICU inom 30 dagar efter föregående ICU-utskrivning: 28 dagars överlevnad

Saknar data.

Saknade data kommer att hämtas där det är möjligt, varefter en fullständig fallanalys kommer att utföras.

Statistiska modeller.

För att justera för potentiell selektionsbias i detta kluster randomiserade försök med crossover (utan blindning), kommer den statistiska analysen att utföras med hjälp av dubbelt robust uppskattning. [Funk MJ et al. Am J Epidemiol 2011]

Benägenhetspoängmodell.

Benägenhetspoängmodellen kommer att inkludera följande a priori valda confounders:

• Ålder
• Kön
• Sjukdomens svårighetsgrad (antingen APACHE II eller SAPS II poäng)
• Användning av antibiotika vid intensivvårdsinläggning
• Tidigare plats innan ICU-inläggning
• Antagningsform (medicinsk/kirurgisk/trauma)
• Charlson komorbiditetspoäng
• Rekryteringssjukhus (sjukhus) Eftersom två olika poängmetoder, APACHE II eller SAPS II, har använts för att fastställa sjukdomens svårighetsgrad av olika sjukhus, kommer två separata benägenhetspoängmodeller att anpassas (en för sjukhus som registrerade APACHE II och en för sjukhus som registrerade SAPS II).

Dessa benägenhetspoängmodeller kommer att passas in i kohorten "ICU-antagningar" med hjälp av R-paketet "twang". [McCaffrey Stat Med. 2013] Detta paket använder maskininlärningstekniker med generaliserade boostade modeller för att beräkna vikter för varje patient. De resulterande vikterna representerar den omvända sannolikheten för att en patient ska inkluderas i baslinjen, CHX, SOD eller SDD-armen och kommer att användas för att väga data i utfallsmodellerna, vilket skapar pseudopopulationer med en jämn fördelning av de specificerade kovariaterna över behandlingen grupper.

Resultatmodeller.

Separata modeller kommer att monteras per ändpunkt, enligt tabell 1. Alla modeller kommer att inkludera de omvända sannolikhetsvikterna, de konfounders som ingår i propensity-poängmodellen och den genomsnittliga handhygienefterlevnaden per studieperiod och sjukhus (handhygienefterlevnaden kan skilja sig åt per studieperiod och fungera som en confounder för alla resultat) för att erhålla dubbelt robust estimerare. En dummyvariabel som anger måttet på sjukdomens svårighetsgrad (APACHE II eller SAPS II) kommer att inkluderas som en interaktion med den standardiserade sjukdomens svårighetsgrad för att övervinna olika sjukhus som har registrerat olika mått. Dessutom kommer två nivåer av klustring att beaktas, enligt följande:

• Rekryteringssjukhus: fixerad effekt, erkänner att risken för utfallet skiljer sig åt per sjukhus
• Klusterperiod (dvs. perioder 1-4 per sjukhus): slumpmässig avlyssning, som erkänner att patienter som rekryteras under olika perioder inom sjukhus kan vara mer lika med hänsyn till risken för utfallet.

Bord 1. Resultatmodeller per endpoint

• ICU-förvärvad bakteriemi Modell: Cox proportional hazard (hazard ratio) Konkurrerande endpoints: ICU-utskrivning, död på ICU
• ICU-överlevnad Modell: Cox proportional hazard (hazard ratio) Konkurrerande slutpunkt: ICU-urladdning
• ICU-överlevnadsmodell: Cox proportional hazard (hazard ratio) Konkurrerande slutpunkt: sjukhus-utskrivning
• 28-dagars överlevnad Modell: generaliserad linjär modell (oddskvot) Familj: (kvasi)binominal Länk: logit

Resultaten kommer att presenteras som riskkvoter eller oddskvoter med 95 %-CI. R och STATA kommer att användas för att utföra de analyser som anges ovan.

Känslighetsanalys.

Eftersom valbarhet i denna öppna klusterrandomiserade studie definierades som "Förväntad längd av MV >24h", kan selektionsbias ha inträffat (som diskuterats under "konfounderande justering"). För att kvantifiera denna potentiella bias kommer en känslighetsanalys att utföras där patienter som lämnade intensivvårdsavdelningen inom 2 dagar efter inkludering av studien exkluderas, eftersom dessa patienter inte kunde nå den primära slutpunkten för bakteriemi som förvärvats på intensivvårdsavdelningen (som kräver minst tre dagar på intensivvårdsavdelningen) .

Utforskande analys.

Som en explorativ analys kommer behandlingseffekten på 28-dagarsöverlevnad och intensivvårdsförvärvad bakteriemi per intensivvårdsavdelning att visualiseras i skogsområden, där intensivvårdsavdelningar rankas på förekomsten av bakteriemi med mycket resistenta mikroorganismer (HRMO) under baslinjeperioden.

DEL 2: Antibiotikaresistens (data på avdelningsnivå)

Uppgifterna.

De månatliga poängprevalensscreeningarna på både inkluderade och icke-inkluderade patienter kommer att analyseras på två nivåer, var och en inklusive resultat för individuell HRMO (t.ex. karbapenemresistent GNB, MRSA, etc.) och aggregatet "valfri HRMO".

1. Kohort "andningsvägar"
2. Kohort "matsmältningskanalen"

Saknar data.

Om en patient eller traktus inte togs, kommer den att exkluderas från analysen (och nämnaren). Om ett resultat för antibiotikakänslighet saknades, "beräknades" det högsta känslighetsresultatet från samma art i samma traktus 7 dagar före eller efter punktprevalensdatumet, om tillgängligt. Fullständighet av känslighetstestning kommer att rapporteras som en beskrivande statistik.

Eftersom månatliga punktprevalensmätningar tas på fasta dagar (dvs. första måndagen, tillfälliga undantag accepteras) på alla patienter som finns på avdelningen (både inkluderade och icke-inkluderade) förväntar vi oss inte bias på grund av selektiv inkludering per studieperiod (som i analysen av de kliniska resultaten).

Slutliga modeller.

Vi kommer att utföra logistiska regressionsanalyser med en log-länk för varje endpoint och inkluderar termer för underliggande tidstrend per sjukhus (månader sedan studiestart * sjukhus) och tidstrend per intervention (månader sedan start studieperiod * studieperiod) och korrekt för upprepade mätningar på samma patient (korrigerade standardfel med sandwich estimator). Resultaten kommer att presenteras som riskkvoter med 95%-KI.

Kvalitets- och säkerhetssäkringsplan

Kvaliteten på studien kommer att säkerställas med två metoder.

1. En extern säkerhetskommitté (SCom) bestående av tre experter har som mål att bevaka den ekologiska säkerheten under studien. Under interventionsperioderna (CHX-Oro, SOD, SDD) kommer SCom att utfärda rekommendationer om att fortsätta eller stoppa studien på kvartalsbasis (tre månader), baserat på resultaten av månatliga punktprevalenskulturer och input från deltagande intensivvårdsavdelningar.

   Den primära säkerhetsåtgärden för att upptäcka en ökning av antimikrobiella läkemedelsresistenta bakterier är att utföra punktprevalenskulturer hos alla patienter på de deltagande intensivvårdsavdelningarna. Syftet med dessa kulturer är att utvärdera och säkerställa ekologisk säkerhet. Analysen kommer att upptäcka alla multi-läkemedelsresistenta gramnegativa bakterier (MDR-GNB), vankomycinresistenta enterokocker (VRE) eller meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) isolat. Dessutom kommer känsligheten för /MDR-GNB för kolistin, båda används i SDD och SOD, att testas. På så sätt kommer en ökning av antalet resistenta isolat att upptäckas tidigt.

2. Riktlinjer för rapportering av misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) har tagits fram. Hos ICU-patienter kan samsjuklighet och den naturliga historien för den underliggande kritiska sjukdomen orsaka händelser som skulle uppfylla definitionen av (allvarliga) biverkningar. Med tanke på den naturliga förekomsten av dessa händelser och den låga risken för biverkningar baserat på den breda erfarenheten av den aktuella studiemedicinen, kommer endast följande biverkningar att registreras:

   1. Biverkningar som möjligen är relaterade till medicinen (bedömt av medicinsk och vetenskaplig bedömning) OCH
   2. Bedöms som allvarlig av medicinsk eller vetenskaplig bedömning (som bedömts av antingen den behandlande läkarens utredare) OCH
   3. Inte en del av den underliggande kritiska sjukdomens naturhistoria

   Biverkningar som uppfyller dessa kriterier ska rapporteras av den lokala utredaren inom följande tidsgränser:

   • till den samordnande utredaren inom 24 timmar
   • till den ackrediterade Institutional Review Boar (IRB) som har godkänt protokollet i det landet (inom 7 dagar om händelsen är livshotande eller dödlig, inom 15 dagar om händelsen inte är livshotande eller dödlig)
   • till den behöriga myndigheten i det landet (inom 7 dagar om händelsen är livshotande eller dödlig, inom 15 dagar om händelsen inte är livshotande eller dödlig)

3. En övervakningsplan har tagits fram, där:

   1. SPONSOR fyller i ett centralt övervakningsformulär för varje deltagande sjukhus var tredje tredje månad. Detta formulär registrerar till exempel kvaliteten på överförda data, rekryteringsgraden och förekomsten av platsspecifika problem.
   2. Varje deltagande sjukhus fyller i ett självkontrollformulär var tredje månad. Detta formulär registrerar fullständigheten av utredarens webbplatsfil, fullständigheten av läkemedelsansvar och korrekt rapportering av misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR).