转基因 T 细胞治疗复发性或难治性恶性神经胶质瘤患者

主要目标：

I. 评估细胞免疫疗法的可行性和安全性，利用离体扩增的自体记忆富集 T 细胞，这些 T 细胞使用自灭活 (SIN) 慢病毒载体进行基因改造，以表达白细胞介素 13 受体 α 2 (IL13R α 2) 特异性、铰链优化的 41BB 共刺激嵌合抗原受体 (CAR)，以及截短的人类分化簇 19 (CD19)，适用于复发/难治性恶性神经胶质瘤参与者，采用以下方式之一：第 1 层（肿瘤内递送 IL13 [EQ]BBzeta/截短的 CD19[t]+ 中央记忆 T 细胞 [Tcm]）（IL13R alpha 2 特异性、铰链优化、41BB 共刺激 CAR/截短的表达 CD19 的 T 淋巴细胞），第 2 层（腔内递送 IL13 [EQ]BBzeta/截短的 CD19[t]+ Tcm，第 3 层（IL13 [EQ]BBzeta/截短的 CD19[t]+ Tcm 的脑室内递送），第 4 层（IL13 [EQ] 的双重递送 [瘤内和脑室内] BBzeta/截短的 CD19[t]+ Tcm)，或第 5 层（双IL13 [EQ]BBzeta/截短的 CD19[t]+ 幼稚和记忆 T 细胞 [Tn/mem] 的递送）。

二。 根据剂量限制毒性 (DLT) 和完整的毒性特征，确定每个层的最大耐受剂量计划 (MTD) 和推荐的 II 期给药计划 (RP2D)。

次要目标：

I. 评估 T 细胞给药后脑部炎症的时间和程度，如通过磁共振成像 (MRI)/磁共振波谱 (MRS) 评估的那样。

二。 描述研究期间的细胞因子水平（囊液、外周血）。

三、 在接受完整计划的三个 CAR+ T 细胞剂量 IIIa 的研究参与者中。 估计六个月的无进展生存率。 三b。 估计疾病反应率。 IIIc. 估计中位总生存期。

四、 在瘤内/颅内输注后进展后接受脑室内输注的研究参与者（第 1 或 2 层）：

IVa.估计疾病反应。 IVb. 描述 CAR T 细胞和内源性免疫群体，以及考虑进展后治疗的细胞因子和微环境概况（脑脊髓液 [CSF]、囊肿液、外周血）（如果适用）。

V. 在接受至少一剂 CAR+ T 细胞的研究参与者中，使用欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 生活质量问卷 (QLQ)-C30 和 EORTC QLQ 估计生活质量相对于基线的平均变化治疗期间和治疗后脑肿瘤 (BN)-20 调查量表、领域和项目得分。

六。 对于接受第二次切除或尸检的研究参与者：

通过。 评估 CAR T 细胞在肿瘤微环境中的持久性和 CAR T 细胞相对于注射的位置。

七。 评估 CAR T 细胞治疗前后的 IL13R α2 抗原表达水平。

大纲：这是一项剂量递增研究。 患者被分配到 5 层中的 1 层。

STRATUM I（瘤内分娩）于 2018 年 3 月 2 日结束：患者通过瘤内导管接受 IL13R α2 特异性、铰链优化、41BB 共刺激 CAR/截短的 CD19 表达 T 淋巴细胞，每周持续 5 分钟，持续 3 周。 最早在 1 周后开始，只要患者符合条件并且有产品可用，患者就可以接受额外的 T 细胞输注。 在腔内或瘤内给药方面取得进展的患者可能会转而使用脑室内导管进行可选的输注。

STRATUM II（腔内递送）：患者每周通过腔内导管接受 IL13R α2 特异性、铰链优化、41BB 共刺激 CAR/表达 CD19 的 T 淋巴细胞超过 5 分钟，持续 3 周。 最早在 1 周后开始，只要患者继续符合条件并且有产品可用，患者就可以接受额外的 T 细胞输注。 在腔内或瘤内给药方面取得进展的患者可能会转而使用脑室内导管进行可选的输注。

STRATUM III（脑室内分娩）：患者每周通过脑室内导管接受 IL13R α2 特异性、铰链优化、41BB 共刺激 CAR/表达 CD19 的 T 淋巴细胞超过 5 分钟，持续 3 周。 最早在 1 周后开始，只要患者继续符合条件并且有产品可用，患者就可以接受额外的 T 细胞输注。

STRATUM IV（双重递送）：患者每周通过瘤内导管和脑室内导管接受 IL13R α2 特异性、铰链优化、41BB 共刺激 CAR/截短的 CD19 表达 T 淋巴细胞超过 5 分钟，持续 3 周。 最早在 1 周后开始，只要患者继续符合条件并且有产品可用，患者就可以接受额外的 T 细胞输注。 根据前 3 次输注后的临床反应，研究主要研究者可能决定继续在其中一个或两个部位进行可选输注（而不是要求在两个部位都进行注射）。

STRATUM V（双重递送）：患者通过瘤内导管和脑室内导管接受 IL13 [EQ]BBzeta/截短的 CD19[t]+ Tn/mem，每周 5 分钟，持续 3 周。 最早在 1 周后开始，只要患者继续符合条件并且有产品可用，患者就可以接受额外的 T 细胞输注。 根据前 3 次输注后的临床反应，研究主要研究者可能决定继续在其中一个或两个部位进行可选输注（而不是要求在两个部位都进行注射）。

完成研究治疗后，患者在第 4 周、第 3、6、8、10 和 12 个月接受随访，然后每年随​​访 15 年。