Genetisch gemodificeerde T-cellen bij de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair kwaadaardig glioom

PRIMAIRE DOELEN:

I. Het beoordelen van de haalbaarheid en veiligheid van cellulaire immunotherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van ex vivo geëxpandeerde autologe geheugenverrijkte T-cellen die genetisch zijn gemodificeerd met behulp van een zelfinactiverende (SIN) lentivirale vector om een ​​interleukine 13-receptor alfa 2 (IL13R alfa 2)-specifiek tot expressie te brengen , scharniergeoptimaliseerde, 41BB-co-stimulerende chimere antigeenreceptor (CAR), evenals een afgeknot menselijk cluster van differentiatie 19 (CD19) voor deelnemers met recidiverend/refractair kwaadaardig glioom op een van de volgende manieren: stratum 1 (intratumorale toediening van IL13 [EQ]BBzeta/afgeknotte CD19[t]+ centrale geheugen-T-cellen [Tcm]) (IL13R alfa 2-specifiek, voor scharnier geoptimaliseerd, 41BB-costimulerende CAR/afgeknotte T-lymfocyten die CD19 tot expressie brengen), stratum 2 (intracavitaire afgifte van IL13 [EQ]BBzeta/truncated CD19[t]+ Tcm, stratum 3 (intraventriculaire toediening van IL13 [EQ]BBzeta/truncated CD19[t]+ Tcm), stratum 4 (dubbele toediening [zowel intratumoraal als intraventriculair] van IL13 [EQ] BBzeta/afgeknotte CD19[t]+ Tcm), of stratum 5 (dual levering van IL13 [EQ]BBzeta/afgeknotte CD19[t]+ naïeve en geheugen-T-cellen [Tn/mem]).

II. Om het maximaal getolereerde dosisschema (MTD) en een aanbevolen fase II-doseringsschema (RP2D) voor elke laag te bepalen op basis van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) en het volledige toxiciteitsprofiel.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Om de timing en omvang van hersenontsteking te beoordelen, zoals bepaald door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)/magnetische resonantiespectroscopie (MRS), na toediening van T-cellen.

II. Om cytokineniveaus (cystevocht, perifeer bloed) gedurende de onderzoeksperiode te beschrijven.

III. Bij onderzoeksdeelnemers die het volledige schema van drie CAR+ T-celdoses IIIa. Schat het progressievrije overlevingspercentage van zes maanden. IIIb. Schat ziekteresponspercentages. IIIc. Schat de mediane totale overleving.

IV. Bij onderzoeksdeelnemers die intraventriculaire infusies krijgen na progressie na intratumorale/intracraniale infusies (stratum 1 of 2):

IVa. Schat de reactie op de ziekte in. IVb. Beschrijf CAR-T-cel- en endogene immuunpopulaties, evenals cytokine- en micro-omgevingsprofielen (cerebrale spinale vloeistof [CSF], cystevloeistof, perifeer bloed) rekening houdend met therapie(ën) na progressie, indien van toepassing.

V. Bij onderzoeksdeelnemers die ten minste één dosis CAR+ krijgen T-cellen schatten de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in kwaliteit van leven met behulp van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) quality of life vragenlijst (QLQ)-C30 en EORTC QLQ hersenneoplasma (BN)-20 enquêteschaal, domein- en itemscores tijdens en na de behandeling.

VI. Voor onderzoeksdeelnemers die een tweede resectie of autopsie ondergaan:

Via. Om de persistentie van CAR-T-cellen in de micro-omgeving van de tumor en de locatie van de CAR-T-cellen ten opzichte van de injectie te evalueren.

VII. Om IL13R alfa 2-antigeenexpressieniveaus voor en na CAR T-celtherapie te evalueren.

OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatieonderzoek. Patiënten worden toegewezen aan 1 van de 5 strata.

STRATUM I (intratumorale toediening) GESLOTEN VOOR ACCRUAL 02/03/2018: Patiënten ontvangen IL13R alfa 2-specifieke, voor scharnieren geoptimaliseerde, 41BB-costimulerende CAR/afgeknotte CD19 tot expressie brengende T-lymfocyten via een intratumorale katheter gedurende 5 minuten per week gedurende 3 weken. Vanaf 1 week later kunnen patiënten aanvullende T-celinfusies krijgen, zolang patiënten in aanmerking komen en er een product beschikbaar is. Patiënten die vooruitgang boeken bij intracavitaire of intratumorale toediening kunnen voor de optionele infusies overstappen op een intraventriculaire katheter.

STRATUM II (intracavitaire toediening): Patiënten ontvangen IL13R alfa 2-specifieke, voor scharnieren geoptimaliseerde, 41BB-costimulerende CAR/afgeknotte CD19 tot expressie brengende T-lymfocyten via een intracavitaire katheter gedurende 5 minuten per week gedurende 3 weken. Vanaf 1 week later kunnen patiënten aanvullende T-celinfusies krijgen, zolang de patiënten in aanmerking blijven komen en er een product beschikbaar is. Patiënten die vooruitgang boeken bij intracavitaire of intratumorale toediening kunnen voor de optionele infusies overstappen op een intraventriculaire katheter.

STRATUM III (intraventriculaire toediening): Patiënten ontvangen IL13R alfa 2-specifieke, voor scharnieren geoptimaliseerde, 41BB-costimulerende CAR/afgeknotte CD19-expresserende T-lymfocyten via een intraventriculaire katheter gedurende 5 minuten per week gedurende 3 weken. Vanaf 1 week later kunnen patiënten aanvullende T-celinfusies krijgen, zolang de patiënten in aanmerking blijven komen en er een product beschikbaar is.

STRATUM IV (dubbele toediening): Patiënten ontvangen IL13R alfa 2-specifieke, voor scharnieren geoptimaliseerde, 41BB-costimulerende CAR/afgeknotte CD19-expresserende T-lymfocyten via intratumorale katheter en intraventriculaire katheter gedurende 5 minuten per week gedurende 3 weken. Vanaf 1 week later kunnen patiënten aanvullende T-celinfusies krijgen, zolang de patiënten in aanmerking blijven komen en er een product beschikbaar is. Op basis van de klinische respons na de eerste 3 infusies, kan de hoofdonderzoeker van het onderzoek besluiten om door te gaan met de optionele infusies op één of beide plaatsen (in plaats van injecties op beide plaatsen te vereisen).

STRATUM V (Dubbele toediening): Patiënten ontvangen IL13 [EQ]BBzeta/truncated CD19[t]+ Tn/mem via intratumorale katheter en intraventriculaire katheter gedurende 5 minuten per week gedurende 3 weken. Vanaf 1 week later kunnen patiënten aanvullende T-celinfusies krijgen, zolang de patiënten in aanmerking blijven komen en er een product beschikbaar is. Op basis van de klinische respons na de eerste 3 infusies, kan de hoofdonderzoeker van het onderzoek besluiten om door te gaan met de optionele infusies op één of beide plaatsen (in plaats van injecties op beide plaatsen te vereisen).

Na voltooiing van de studiebehandeling worden de patiënten 4 weken, 3, 6, 8, 10 en 12 maanden gevolgd, en daarna jaarlijks gedurende 15 jaar.