再発性または難治性の悪性神経膠腫患者の治療における遺伝子改変 T 細胞

主な目的:

I. インターロイキン 13 受容体アルファ 2 (IL13R アルファ 2) 特異性を発現するために自己不活性化 (SIN) レンチウイルスベクターを使用して遺伝子改変された ex vivo で増殖した自家記憶強化 T 細胞を利用した細胞免疫療法の実現可能性と安全性を評価すること、ヒンジ最適化、41BB 共刺激キメラ抗原受容体 (CAR)、および以下のいずれかの方法で再発/難治性悪性神経膠腫の参加者のための切り捨てられたヒト分化クラスター 19 (CD19): 層 1 (IL13 の腫瘍内送達) [EQ]BBzeta/切断型 CD19[t]+ セントラル メモリー T 細胞 [Tcm]) (IL13R α 2 特異的、ヒンジ最適化、41BB 共刺激 CAR/切断型 CD19 発現 T リンパ球)、層 2 (IL13 の腔内送達) [EQ]BBzeta/切断型 CD19[t]+ Tcm、層 3 (IL13 の脳室内送達 [EQ]BBzeta/切断型 CD19[t]+ Tcm)、層 4 (IL13 の二重送達 [腫瘍内および脳室内の両方] [EQ] BBzeta/切り捨てられた CD19[t]+ Tcm)、または stratum 5 (デュアルIL13 [EQ]BBzeta/truncated CD19[t]+ ナイーブおよびメモリー T 細胞 [Tn/mem] の送達)。

Ⅱ． 用量制限毒性 (DLT) および完全な毒性プロファイルに基づいて、各層の最大耐用量スケジュール (MTD) および推奨される第 II 相投薬計画 (RP2D) を決定する。

副次的な目的:

Ｉ．Ｔ細胞投与後の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）／磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）によって評価されるように、脳炎症のタイミングおよび程度を評価すること。

Ⅱ． 研究期間中のサイトカインレベル（嚢胞液、末梢血）を説明する。

III. IIIa. 3回のCAR+ T細胞投与の完全なスケジュールを受ける研究参加者。 6 か月の無増悪生存率を推定します。 Ⅲｂ． 疾患反応率を推定します。 Ⅲｃ． 全生存期間の中央値を推定します。

IV. 腫瘍内/頭蓋内注入後に進行した後に脳室内注入を受ける研究参加者（層1または2）：

IVa.疾患反応を推定します。 IVb. CAR T 細胞と内因性免疫集団、およびサイトカインと微小環境のプロファイル (脳脊髄液 [CSF]、嚢胞液、末梢血) について説明します。該当する場合は、進行後の治療を考慮してください。

V. 少なくとも 1 回の CAR+ T 細胞投与を受けた研究参加者は、欧州がん研究治療機構 (EORTC) の QOL 質問票 (QLQ)-C30 および EORTC QLQ を使用して、QOL のベースラインからの平均変化を推定します。治療中および治療後の脳腫瘍（BN）-20調査スケール、ドメインおよび項目スコア。

Ⅵ． 2 回目の切除または剖検を受ける研究参加者の場合:

経由。 腫瘍微小環境におけるCAR T細胞の持続性と注射に対するCAR T細胞の位置を評価する。

VII. CAR T細胞療法前後のIL13Rα2抗原発現レベルを評価すること。

概要: これは用量漸増試験です。 患者は 5 つの層のうちの 1 つに割り当てられます。

STRATUM I (腫瘍内送達) 2018 年 3 月 2 日: 患者は IL13R α 2 特異的、ヒンジ最適化、41BB 共刺激 CAR/切断型 CD19 発現 T リンパ球を、腫瘍内カテーテルを介して毎週 5 分間、3 週間にわたって投与されます。 早ければ 1 週間後から、患者が適格であり、利用可能な製品がある限り、患者は追加の T 細胞注入を受けることができます。 腔内または腫瘍内投与で進行した患者は、任意の注入のために脳室内カテーテルに移行する場合があります。

STRATUM II (腔内送達): 患者は、IL13R α 2 特異的、ヒンジ最適化、41BB 共刺激 CAR/切断型 CD19 発現 T リンパ球を、腔内カテーテルを介して毎週 5 分間、3 週間にわたって投与されます。 早ければ 1 週間後から、患者が引き続き適格であり、利用可能な製品がある限り、患者は追加の T 細胞注入を受けることができます。 腔内または腫瘍内投与で進行した患者は、任意の注入のために脳室内カテーテルに移行する場合があります。

STRATUM III (脳室内送達): 患者は、脳室内カテーテルを介して IL13R α 2 特異的、ヒンジ最適化、41BB 共刺激 CAR/切断型 CD19 発現 T リンパ球を毎週 5 分間、3 週間にわたって投与されます。 早ければ 1 週間後から、患者が引き続き適格であり、利用可能な製品がある限り、患者は追加の T 細胞注入を受けることができます。

層 IV (二重送達): 患者は、IL13R α 2 特異的、ヒンジ最適化、41BB 共刺激 CAR/切断型 CD19 発現 T リンパ球を、腫瘍内カテーテルおよび脳室内カテーテルを介して毎週 5 分間、3 週間にわたって投与されます。 早ければ 1 週間後から、患者が引き続き適格であり、利用可能な製品がある限り、患者は追加の T 細胞注入を受けることができます。 最初の 3 回の注入後の臨床反応に基づいて、治験責任医師は、（両方の部位への注射を必要とする代わりに）いずれかまたは両方の部位で任意の注入を継続することを決定する場合があります。

層 V (二重送達): 患者は、IL13 [EQ]BBzeta/切断型 CD19[t]+ Tn/mem を、腫瘍内カテーテルおよび脳室内カテーテルを介して毎週 5 分間、3 週間にわたって投与されます。 早ければ 1 週間後から、患者が引き続き適格であり、利用可能な製品がある限り、患者は追加の T 細胞注入を受けることができます。 最初の 3 回の注入後の臨床反応に基づいて、治験責任医師は、（両方の部位への注射を必要とする代わりに）いずれかまたは両方の部位で任意の注入を継続することを決定する場合があります。

研究治療の完了後、患者は 4 週間、3、6、8、10、および 12 か月で追跡され、その後は 15 年間毎年追跡されます。