Genetycznie zmodyfikowane komórki T w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie złośliwym glejakiem

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Ocena wykonalności i bezpieczeństwa immunoterapii komórkowej z wykorzystaniem ekspandowanych ex vivo autologicznych limfocytów T wzbogaconych w pamięć, które są genetycznie modyfikowane przy użyciu samoinaktywującego się (SIN) wektora lentiwirusowego w celu ekspresji swoistego dla receptora interleukiny 13 alfa 2 (IL13R alfa 2) , zoptymalizowany pod kątem zawiasów, kostymulujący 41BB chimeryczny receptor antygenu (CAR), jak również skrócony ludzki klaster różnicowania 19 (CD19) dla uczestników z nawracającym/opornym na leczenie glejakiem złośliwym w jeden z następujących sposobów: warstwa 1 (dostarczanie IL13 do guza [EQ]BBzeta/skrócone CD19[t]+ centralne limfocyty T pamięci [Tcm]) (IL13R alfa 2-specyficzne, zoptymalizowane pod kątem zawiasu, kostymulujące 41BB CAR/skrócone limfocyty T wykazujące ekspresję CD19), warstwa 2 (dojamowe dostarczanie IL13 [EQ]BBzeta/skrócone CD19[t]+ Tcm, warstwa 3 (dokomorowe podanie IL13 [EQ]BBzeta/skrócone CD19[t]+ Tcm), warstwa 4 (podwójne podanie [do guza i dokomorowo] IL13 [EQ] BBzeta/skrócony CD19[t]+ Tcm) lub warstwa 5 (podwójna dostarczanie IL13 [EQ]BBzeta/skróconych komórek T CD19[t]+ naiwnych i pamięciowych [Tn/mem]).

II. Określenie schematu maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i zalecanego planu dawkowania fazy II (RP2D) dla każdej warstwy w oparciu o toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) i pełny profil toksyczności.

CELE DODATKOWE:

I. Aby ocenić czas i stopień zapalenia mózgu, co oceniono za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI)/spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS), po podaniu limfocytów T.

II. Aby opisać poziomy cytokin (płyn torbielowaty, krew obwodowa) w okresie badania.

III. U uczestników badania, którzy otrzymali pełny schemat trzech dawek limfocytów T CAR+ IIIa. Oszacuj sześciomiesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby. IIIb. Oszacuj wskaźniki odpowiedzi na chorobę. IIIc. Oszacuj medianę przeżycia całkowitego.

IV. U uczestników badania, którzy otrzymali infuzje dokomorowe po progresji po infuzjach do guza/doczaszkowego (warstwa 1 lub 2):

IVa. Oszacuj odpowiedź na chorobę. IVb. Opisać limfocyty T CAR i endogenne populacje odpornościowe, a także profile cytokin i mikrośrodowiska (płyn mózgowo-rdzeniowy [CSF], płyn torbielowaty, krew obwodowa) z uwzględnieniem terapii post-progresyjnej, jeśli dotyczy.

V. W badaniu uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę limfocytów T CAR+, oszacowali średnią zmianę jakości życia w stosunku do wartości wyjściowych, korzystając z kwestionariusza jakości życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) (QLQ)-C30 i EORTC QLQ nowotwór mózgu (BN)-20 skala ankiety, domena i punktacja pozycji w trakcie i po leczeniu.

VI. Dla uczestników badania, którzy przechodzą drugą resekcję lub sekcję zwłok:

Przez. Ocena trwałości limfocytów T CAR w mikrośrodowisku guza i umiejscowienia limfocytów T CAR w stosunku do wstrzyknięcia.

VII. Ocena poziomów ekspresji antygenu IL13R alfa 2 przed i po terapii komórkami T CAR.

ZARYS: Jest to badanie polegające na eskalacji dawki. Pacjenci są przydzielani do 1 z 5 warstw.

GRUPA I (dostarczanie do guza) ZAMKNIĘTE DO LICZBY 02.03.2018: Pacjenci otrzymują specyficzny dla IL13R alfa 2, zoptymalizowany pod kątem zawiasów, kostymulujący 41BB CAR/skrócone limfocyty T wykazujące ekspresję CD19 przez cewnik do guza przez 5 minut tygodniowo przez 3 tygodnie. Począwszy już tydzień później, pacjenci mogą otrzymywać dodatkowe infuzje limfocytów T, o ile pacjenci kwalifikują się i dostępny jest produkt. Pacjenci, u których postępuje po podaniu do jam ciała lub do guza, mogą przejść do cewnika dokomorowego w celu wykonania opcjonalnych wlewów.

GRUPA II (dostarczanie do jam ciała): Pacjenci otrzymują swoisty dla IL13R alfa 2, zoptymalizowany pod kątem zawiasu, kostymulujący 41BB CAR/skrócone limfocyty T wykazujące ekspresję CD19 przez cewnik do jam ciała przez 5 minut tygodniowo przez 3 tygodnie. Począwszy od 1 tygodnia później, pacjenci mogą otrzymywać dodatkowe infuzje limfocytów T, o ile pacjenci nadal kwalifikują się i dostępny jest produkt. Pacjenci, u których postępuje po podaniu do jam ciała lub do guza, mogą przejść do cewnika dokomorowego w celu wykonania opcjonalnych wlewów.

GRUPA III (podawanie dokomorowe): Pacjenci otrzymują przez cewnik dokomorowy przez 5 minut tygodniowo przez 3 tygodnie, swoiste dla IL13R alfa 2, zoptymalizowane pod kątem zawiasów, kostymulujące 41BB CAR/skrócone limfocyty T wykazujące ekspresję CD19. Począwszy od 1 tygodnia później, pacjenci mogą otrzymywać dodatkowe infuzje limfocytów T, o ile pacjenci nadal kwalifikują się i dostępny jest produkt.

GRUPA IV (Podwójne podawanie): Pacjenci otrzymują specyficzny dla IL13R alfa 2, zoptymalizowany pod kątem zawiasów, kostymulujący 41BB CAR/skrócone limfocyty T wykazujące ekspresję CD19 przez cewnik do guza i cewnik dokomorowy przez 5 minut tygodniowo przez 3 tygodnie. Począwszy od 1 tygodnia później, pacjenci mogą otrzymywać dodatkowe infuzje limfocytów T, o ile pacjenci nadal kwalifikują się i dostępny jest produkt. W oparciu o odpowiedź kliniczną po pierwszych 3 infuzjach, główny badacz badania może podjąć decyzję o kontynuowaniu opcjonalnych infuzji w jednym lub w obu miejscach (zamiast wymagać wstrzyknięć w oba miejsca).

GRUPA V (Podwójne podawanie): Pacjenci otrzymują IL13 [EQ]BBzeta/skrócony CD19[t]+ Tn/mem przez cewnik do guza i dokomorowy przez 5 minut tygodniowo przez 3 tygodnie. Począwszy od 1 tygodnia później, pacjenci mogą otrzymywać dodatkowe infuzje limfocytów T, o ile pacjenci nadal kwalifikują się i dostępny jest produkt. W oparciu o odpowiedź kliniczną po pierwszych 3 infuzjach, główny badacz badania może podjąć decyzję o kontynuowaniu opcjonalnych infuzji w jednym lub w obu miejscach (zamiast wymagać wstrzyknięć w oba miejsca).

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani po 4 tygodniach, 3, 6, 8, 10 i 12 miesiącach, a następnie co roku przez 15 lat.