Genetiskt modifierade T-celler vid behandling av patienter med återkommande eller refraktärt malignt gliom

PRIMÄRA MÅL:

I. Att bedöma genomförbarheten och säkerheten för cellulär immunterapi med ex vivo expanderade autologa minnesanrikade T-celler som är genetiskt modifierade med hjälp av en självinaktiverande (SIN) lentiviral vektor för att uttrycka en interleukin 13-receptor alfa 2 (IL13R alfa 2)-specifik , gångjärnsoptimerad, 41BB-kostimulerande chimär antigenreceptor (CAR), såväl som ett trunkerat humant kluster av differentiering 19 (CD19) för deltagare med återkommande/refraktärt malignt gliom på något av följande sätt: stratum 1 (intratumoral leverans av IL13) [EQ]BBzeta/trunkerade CD19[t]+ centralminne T-celler [Tcm]) (IL13R alfa 2-specifik, gångjärnsoptimerad, 41BB-samstimulerande CAR/stympad CD19-uttryckande T-lymfocyter), stratum 2 (intrakavitär leverans av IL13 [EQ]BBzeta/stympad CD19[t]+ Tcm, stratum 3 (intraventrikulär leverans av IL13 [EQ]BBzeta/stympad CD19[t]+ Tcm), stratum 4 (dubbel leverans [både intratumoral och intraventrikulär] av IL13 [EQ] BBzeta/stympad CD19[t]+ Tcm), eller stratum 5 (dubbel leverans av IL13 [EQ]BBzeta/trunkerad CD19[t]+ naiva och minnes T-celler [Tn/mem]).

II. Att bestämma maximalt tolererad dosschema (MTD) och en rekommenderad fas II-doseringsplan (RP2D) för varje stratum baserat på dosbegränsande toxicitet (DLT) och den fullständiga toxicitetsprofilen.

SEKUNDÄRA MÅL:

I. Att bedöma tidpunkten och omfattningen av hjärninflammation, utvärderad med magnetisk resonanstomografi (MRI)/magnetisk resonansspektroskopi (MRS), efter administrering av T-celler.

II. För att beskriva cytokinnivåer (cystvätska, perifert blod) under studieperioden.

III. I forskningsdeltagare som får hela schemat med tre CAR+ T-cellsdoser IIIa. Uppskatta den sex månaders progressionsfria överlevnaden. IIIb. Uppskatta svarsfrekvenser för sjukdomar. IIIc. Beräkna median total överlevnad.

IV. Hos forskningsdeltagare som får intraventrikulära infusioner efter att ha utvecklats efter intratumorala/intrakraniella infusioner (stratum 1 eller 2):

IVa. Uppskatta sjukdomsrespons. IVb. Beskriv CAR T-celler och endogena immunpopulationer, såväl som cytokin- och mikromiljöprofiler (cerebral spinalvätska [CSF], cystvätska, perifert blod) med hänsyn till postprogressionsterapi(er), om tillämpligt.

V. I forskningsdeltagare som får minst en dos av CAR+ T-celler uppskattar den genomsnittliga förändringen från baslinjen i livskvalitet med hjälp av European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) livskvalitets frågeformulär (QLQ)-C30 och EORTC QLQ hjärnneoplasm (BN)-20 undersökningsskala, domän- och objektpoäng under och efter behandling.

VI. För forskningsdeltagare som genomgår en andra resektion eller obduktion:

Via. Att utvärdera CAR T-cellers persistens i tumörens mikromiljö och CAR T-cellernas placering med avseende på injektionen.

VII. För att utvärdera IL13R alfa 2-antigenexpressionsnivåer före och efter CAR T-cellsterapi.

DISPLAY: Detta är en dosökningsstudie. Patienterna tilldelas 1 av 5 strata.

STRATUM I (intratumoral förlossning) STÄNGT TILL ACCRUAL 03/02/2018: Patienter får IL13R alfa 2-specifik, gångjärnsoptimerad, 41BB-kostimulatorisk CAR/stympad CD19-uttryckande T-lymfocyter via intratumoral kateter under 3 veckor i veckan. Med början så tidigt som 1 vecka senare kan patienter få ytterligare T-cellsinfusioner så länge patienterna förblir behöriga och det finns produkt tillgänglig. Patienter som utvecklas med intrakavitär eller intratumoral administrering kan flytta till intraventrikulär kateter för de valfria infusionerna.

STRATUM II (intrakavitär leverans): Patienterna får IL13R alfa 2-specifik, gångjärnsoptimerad, 41BB-kostimulerande CAR/stympad CD19-uttryckande T-lymfocyter via intrakavitär kateter under 5 minuter per vecka i 3 veckor. Med början så tidigt som 1 vecka senare kan patienter få ytterligare T-cellsinfusioner så länge patienterna fortsätter att vara berättigade och det finns produkt tillgänglig. Patienter som utvecklas med intrakavitär eller intratumoral administrering kan flytta till intraventrikulär kateter för de valfria infusionerna.

STRATUM III (intraventrikulär leverans): Patienterna får IL13R alfa 2-specifik, gångjärnsoptimerad, 41BB-kostimulerande CAR/stympad CD19-uttryckande T-lymfocyter via intraventrikulär kateter under 5 minuter per vecka i 3 veckor. Med början så tidigt som 1 vecka senare kan patienter få ytterligare T-cellsinfusioner så länge patienterna fortsätter att vara berättigade och det finns produkt tillgänglig.

STRATUM IV (dubbel leverans): Patienterna får IL13R alfa 2-specifik, gångjärnsoptimerad, 41BB-kostimulerande CAR/stympad CD19-uttryckande T-lymfocyter via intratumoral kateter och intraventrikulär kateter under 5 minuter per vecka i 3 veckor. Med början så tidigt som 1 vecka senare kan patienter få ytterligare T-cellsinfusioner så länge patienterna fortsätter att vara berättigade och det finns produkt tillgänglig. Baserat på kliniskt svar efter de första 3 infusionerna, kan studiens huvudprövare besluta att fortsätta med de valfria infusionerna på antingen ett eller båda ställena (istället för att kräva injektioner på båda ställena).

STRATUM V (dubbel leverans): Patienterna får IL13 [EQ]BBzeta/stympad CD19[t]+ Tn/mem via intratumoral kateter och intraventrikulär kateter under 5 minuter per vecka i 3 veckor. Med början så tidigt som 1 vecka senare kan patienter få ytterligare T-cellsinfusioner så länge patienterna fortsätter att vara berättigade och det finns produkt tillgänglig. Baserat på kliniskt svar efter de första 3 infusionerna, kan studiens huvudprövare besluta att fortsätta med de valfria infusionerna på antingen ett eller båda ställena (istället för att kräva injektioner på båda ställena).

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp efter 4 veckor, 3, 6, 8, 10 och 12 månader och sedan årligen i 15 år.