Cellule T geneticamente modificate nel trattamento di pazienti con glioma maligno ricorrente o refrattario

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Valutare la fattibilità e la sicurezza dell'immunoterapia cellulare utilizzando cellule T arricchite di memoria autologhe espanse ex vivo geneticamente modificate utilizzando un vettore lentivirale autoinattivante (SIN) per esprimere un recettore alfa 2 dell'interleuchina 13 (IL13R alfa 2) specifico , recettore dell'antigene chimerico (CAR) 41BB-costimolatore ottimizzato per cardine, nonché un cluster umano troncato di differenziazione 19 (CD19) per i partecipanti con glioma maligno ricorrente/refrattario in uno dei seguenti modi: strato 1 (rilascio intratumorale di IL13 [EQ]BBzeta/cellule T troncate CD19[t]+ memoria centrale [Tcm]) (Linfociti T troncati che esprimono CD19 specifici per IL13R alfa 2, ottimizzati per cerniera, 41BB-costimulator CAR), strato 2 (rilascio intracavitario di IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ Tcm troncato, strato 3 (rilascio intraventricolare di IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ Tcm troncato), strato 4 (rilascio doppio [sia intratumorale che intraventricolare] di IL13 [EQ] BBzeta/troncato CD19[t]+ Tcm), o strato 5 (dual consegna di IL13 [EQ]BBzeta/troncato CD19[t]+ naive e cellule T di memoria [Tn/mem]).

II. Determinare il programma di dose massima tollerata (MTD) e un piano di dosaggio di fase II raccomandato (RP2D) per ogni strato in base alle tossicità limitanti la dose (DLT) e al profilo di tossicità completo.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Per valutare la tempistica e l'estensione dell'infiammazione cerebrale, valutata mediante risonanza magnetica (MRI)/spettroscopia di risonanza magnetica (MRS), dopo la somministrazione di cellule T.

II. Descrivere i livelli di citochine (liquido cistico, sangue periferico) durante il periodo di studio.

III. Nei partecipanti alla ricerca che ricevono il programma completo di tre dosi di cellule CAR + T IIIa. Stimare il tasso di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi. IIIb. Stimare i tassi di risposta alla malattia. IIIc. Stima della sopravvivenza globale mediana.

IV. Nei partecipanti alla ricerca che ricevono infusioni intraventricolari dopo la progressione in seguito a infusioni intratumorali/intracraniche (strato 1 o 2):

IV bis. Stimare la risposta alla malattia. IVb. Descrivere le cellule CAR-T e le popolazioni immunitarie endogene, nonché i profili delle citochine e del microambiente (liquido spinale cerebrale [CSF], fluido cistico, sangue periferico) considerando la/e terapia/e post-progressione, se applicabile.

V. Nei partecipanti alla ricerca che ricevono almeno una dose di cellule CAR+ T stimare il cambiamento medio rispetto al basale nella qualità della vita utilizzando il questionario sulla qualità della vita (QLQ)-C30 e EORTC QLQ dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) neoplasia cerebrale (BN)-20 scala di indagine, dominio e punteggi degli elementi durante e dopo il trattamento.

VI. Per i partecipanti alla ricerca che si sottopongono a una seconda resezione o autopsia:

Attraverso. Valutare la persistenza delle cellule CAR T nel microambiente tumorale e la posizione delle cellule CAR T rispetto all'iniezione.

VII. Valutare i livelli di espressione dell'antigene IL13R alfa 2 prima e dopo la terapia con cellule CAR T.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose. I pazienti sono assegnati a 1 di 5 strati.

STRATUM I (parto intratumorale) CHIUSO PER ACCUMULO 03/02/2018: i pazienti ricevono CAR per IL13R alfa 2-specifico, ottimizzato per cerniera, 41BB-costimolatore CAR/linfociti T troncati che esprimono CD19 tramite catetere intratumorale per 5 minuti a settimana per 3 settimane. A partire da 1 settimana dopo, i pazienti possono ricevere ulteriori infusioni di cellule T fintanto che i pazienti rimangono idonei e il prodotto è disponibile. I pazienti che progrediscono con la somministrazione intracavitaria o intratumorale possono passare al catetere intraventricolare per le infusioni opzionali.

STRATUM II (Parteggio intracavitario): i pazienti ricevono linfociti T IL13R alfa 2-specifici, ottimizzati per cerniera, 41BB-costimolazione CAR/troncati che esprimono CD19 tramite catetere intracavitario per 5 minuti alla settimana per 3 settimane. A partire da 1 settimana dopo, i pazienti possono ricevere ulteriori infusioni di cellule T fintanto che i pazienti continuano a rimanere idonei e c'è prodotto disponibile. I pazienti che progrediscono con la somministrazione intracavitaria o intratumorale possono passare al catetere intraventricolare per le infusioni opzionali.

STRATUM III (consegna intraventricolare): i pazienti ricevono linfociti T specifici per IL13R alfa 2, ottimizzati per cerniera, 41BB-costimolazione CAR/troncati che esprimono CD19 tramite catetere intraventricolare per 5 minuti alla settimana per 3 settimane. A partire da 1 settimana dopo, i pazienti possono ricevere ulteriori infusioni di cellule T fintanto che i pazienti continuano a rimanere idonei e c'è prodotto disponibile.

STRATUM IV (doppia somministrazione): i pazienti ricevono linfociti T specifici per IL13R alfa 2, ottimizzati per cerniera, 41BB-costimolazione CAR/troncati che esprimono CD19 tramite catetere intratumorale e catetere intraventricolare per 5 minuti a settimana per 3 settimane. A partire da 1 settimana dopo, i pazienti possono ricevere ulteriori infusioni di cellule T fintanto che i pazienti continuano a rimanere idonei e c'è prodotto disponibile. Sulla base della risposta clinica dopo le prime 3 infusioni, il ricercatore principale dello studio può decidere di continuare con le infusioni facoltative in uno o entrambi i siti (invece di richiedere iniezioni in entrambi i siti).

STRATUM V (doppia somministrazione): i pazienti ricevono IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ Tn/mem troncato tramite catetere intratumorale e catetere intraventricolare per 5 minuti alla settimana per 3 settimane. A partire da 1 settimana dopo, i pazienti possono ricevere ulteriori infusioni di cellule T fintanto che i pazienti continuano a rimanere idonei e c'è prodotto disponibile. Sulla base della risposta clinica dopo le prime 3 infusioni, il ricercatore principale dello studio può decidere di continuare con le infusioni facoltative in uno o entrambi i siti (invece di richiedere iniezioni in entrambi i siti).

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 4 settimane, 3, 6, 8, 10 e 12 mesi e poi ogni anno per 15 anni.