Cellules T génétiquement modifiées dans le traitement des patients atteints de gliome malin récurrent ou réfractaire

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer la faisabilité et l'innocuité de l'immunothérapie cellulaire utilisant des lymphocytes T autologues élargis ex vivo à mémoire enrichie qui sont génétiquement modifiés à l'aide d'un vecteur lentiviral auto-inactivant (SIN) pour exprimer un récepteur alpha 2 de l'interleukine 13 (IL13R alpha 2) spécifique , récepteur d'antigène chimérique (CAR) 41BB-costimulateur optimisé pour la charnière, ainsi qu'un cluster humain tronqué de différenciation 19 (CD19) pour les participants atteints de gliome malin récurrent/réfractaire de l'une des manières suivantes : strate 1 (administration intratumorale d'IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronqués lymphocytes T à mémoire centrale [Tcm]) (IL13R alpha 2-spécifiques, optimisés pour la charnière, 41BB-CAR costimulation/lymphocytes T exprimant le CD19 tronqué), strate 2 (administration intracavitaire d'IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ Tcm tronqué, strate 3 (administration intraventriculaire d'IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ Tcm tronqué), strate 4 (administration double [intratumorale et intraventriculaire] d'IL13 [EQ] BBzeta/CD19[t]+ Tcm tronqué), ou strate 5 (double livraison d'IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronqué naïf et lymphocytes T mémoire [Tn/mem]).

II. Déterminer le schéma posologique maximal toléré (MTD) et un plan de dosage de phase II recommandé (RP2D) pour chaque strate en fonction des toxicités limitant la dose (DLT) et du profil de toxicité complet.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer le moment et l'étendue de l'inflammation cérébrale, tels qu'évalués par l'imagerie par résonance magnétique (IRM)/spectroscopie par résonance magnétique (MRS), après l'administration des lymphocytes T.

II. Décrire les niveaux de cytokines (liquide du kyste, sang périphérique) au cours de la période d'étude.

III. Chez les participants à la recherche qui reçoivent le calendrier complet de trois doses de lymphocytes CAR+ T IIIa. Estimer le taux de survie sans progression sur six mois. IIIb. Estimer les taux de réponse aux maladies. IIIc. Estimer la survie globale médiane.

IV. Chez les participants à la recherche qui reçoivent des perfusions intraventriculaires après avoir progressé après des perfusions intratumorales/intracrâniennes (strate 1 ou 2) :

IVa. Estimer la réponse à la maladie. IVb. Décrire les cellules CAR T et les populations immunitaires endogènes, ainsi que les profils de cytokines et de microenvironnement (liquide céphalo-rachidien [LCR], liquide kystique, sang périphérique) en tenant compte de la ou des thérapies post-progression, le cas échéant.

V. Dans la recherche, les participants qui reçoivent au moins une dose de lymphocytes T CAR+ estiment le changement moyen de la qualité de vie par rapport au départ à l'aide du questionnaire de qualité de vie (QLQ)-C30 et de l'EORTC QLQ de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC). échelle d'enquête sur les néoplasmes cérébraux (BN)-20, scores de domaine et d'item pendant et après le traitement.

VI. Pour les participants à la recherche qui subissent une deuxième résection ou autopsie :

Via. Évaluer la persistance des cellules CAR T dans le micro-environnement tumoral et la localisation des cellules CAR T par rapport à l'injection.

VII. Évaluer les niveaux d'expression de l'antigène IL13R alpha 2 avant et après la thérapie cellulaire CAR T.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes. Les patients sont répartis dans 1 des 5 strates.

STRATE I (Accouchement intratumoral) FERMÉ À L'ACCRUAL 03/02/2018 : Les patients reçoivent des CAR/lymphocytes T exprimant le CD19 tronqué spécifiques à l'IL13R alpha 2, optimisés pour la charnière, costimulateurs 41BB via un cathéter intratumoral pendant 5 minutes par semaine pendant 3 semaines. À partir d'une semaine plus tard, les patients peuvent recevoir des perfusions de lymphocytes T supplémentaires tant qu'ils restent éligibles et que le produit est disponible. Les patients dont l'administration intracavitaire ou intratumorale progresse peuvent passer au cathéter intraventriculaire pour les perfusions facultatives.

STRATUM II (administration intracavitaire) : les patients reçoivent des CAR/lymphocytes T exprimant CD19 tronqués spécifiques à IL13R alpha 2, optimisés pour la charnière, costimulateurs 41BB via un cathéter intracavitaire pendant 5 minutes par semaine pendant 3 semaines. À partir d'une semaine plus tard, les patients peuvent recevoir des perfusions de lymphocytes T supplémentaires tant qu'ils restent éligibles et qu'un produit est disponible. Les patients dont l'administration intracavitaire ou intratumorale progresse peuvent passer au cathéter intraventriculaire pour les perfusions facultatives.

STRATUM III (administration intraventriculaire) : les patients reçoivent des CAR/lymphocytes T exprimant CD19 tronqués spécifiques à l'IL13R alpha 2, optimisés pour la charnière, 41BB, via un cathéter intraventriculaire pendant 5 minutes par semaine pendant 3 semaines. À partir d'une semaine plus tard, les patients peuvent recevoir des perfusions de lymphocytes T supplémentaires tant qu'ils restent éligibles et qu'un produit est disponible.

STRATUM IV (administration double) : les patients reçoivent des CAR/lymphocytes T exprimant CD19 tronqués spécifiques à IL13R alpha 2, optimisés pour la charnière, costimulateurs 41BB via un cathéter intratumoral et un cathéter intraventriculaire pendant 5 minutes par semaine pendant 3 semaines. À partir d'une semaine plus tard, les patients peuvent recevoir des perfusions de lymphocytes T supplémentaires tant qu'ils restent éligibles et qu'un produit est disponible. En fonction de la réponse clinique après les 3 premières perfusions, l'investigateur principal de l'étude peut décider de poursuivre les perfusions facultatives sur l'un ou les deux sites (au lieu d'exiger des injections sur les deux sites).

STRATE V (double accouchement) : les patients reçoivent IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ Tn/mem tronqué via un cathéter intratumoral et un cathéter intraventriculaire pendant 5 minutes par semaine pendant 3 semaines. À partir d'une semaine plus tard, les patients peuvent recevoir des perfusions de lymphocytes T supplémentaires tant qu'ils restent éligibles et qu'un produit est disponible. En fonction de la réponse clinique après les 3 premières perfusions, l'investigateur principal de l'étude peut décider de poursuivre les perfusions facultatives sur l'un ou les deux sites (au lieu d'exiger des injections sur les deux sites).

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 4 semaines, 3, 6, 8, 10 et 12 mois, puis annuellement pendant 15 ans.