Genetikailag módosított T-sejtek visszatérő vagy refrakter rosszindulatú gliomában szenvedő betegek kezelésében

ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSEK:

I. Az interleukin 13 receptor alfa 2 (IL13R alfa 2) specifikus expresszálására öninaktiváló (SIN) lentivírus vektorral genetikailag módosított, ex vivo kiterjesztett autológ memóriával dúsított T-sejtek felhasználásával végzett celluláris immunterápia megvalósíthatóságának és biztonságosságának felmérése. , csuklóra optimalizált, 41BB-kostimuláló kiméra antigén receptor (CAR), valamint a 19-es differenciálódás csonka humán klasztere (CD19) visszatérő/refrakter rosszindulatú gliómában szenvedő résztvevők számára az alábbi módokon: 1. réteg (IL13 intratumorális bejuttatása) [EQ]BBzeta/csonka CD19[t]+ központi memória T-sejtek [Tcm]) (IL13R alfa 2-specifikus, csuklóoptimalizált, 41BB-kostimuláló CAR/csonkított CD19-et expresszáló T-limfociták), 2. réteg (IL13 intracavitális bejuttatása) [EQ]BBzeta/csonka CD19[t]+ Tcm, 3. réteg (IL13 intraventricularis bejuttatása [EQ]BBzeta/csonkított CD19[t]+ Tcm), 4. réteg (IL13 kettős beadása [intratumorális és intraventrikuláris is] [EQ] BBzeta/csonka CD19[t]+ Tcm), vagy 5. réteg (kettős IL13 [EQ]BBzeta/csonkított CD19[t]+ naiv és memória T-sejtek [Tn/mem] szállítása).

II. A maximális tolerált adagolási ütemterv (MTD) és a javasolt II. fázisú adagolási terv (RP2D) meghatározása minden rétegre a dóziskorlátozó toxicitások (DLT-k) és a teljes toxicitási profil alapján.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:

I. Az agyi gyulladás időzítésének és mértékének felmérése mágneses rezonancia képalkotással (MRI)/mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) T-sejt beadást követően.

II. A citokinszintek (ciszta folyadék, perifériás vér) leírása a vizsgálati időszak alatt.

III. Azoknál a kutatási résztvevőknél, akik három CAR+ T-sejt dózis teljes ütemtervét kapják, IIIa. Becsülje meg a hat hónapos progressziómentes túlélési arányt. IIIb. Becsülje meg a betegségre adott válaszarányt. IIIc. Becsülje meg a teljes túlélés mediánját.

IV. Azoknál a kutatási résztvevőknél, akik intratumorális/intrakraniális infúziót követően (1. vagy 2. réteg) intratumorális/intrakraniális infúziót követően intravénás infúziót kapnak:

IVa. Becsülje meg a betegségre adott választ. IVb. Ismertesse a CAR T-sejt- és endogén immunpopulációkat, valamint a citokin- és mikrokörnyezeti profilokat (agy-gerincvelői folyadék [CSF], cisztafolyadék, perifériás vér), figyelembe véve a progresszió utáni terápiá(ka)t, ha alkalmazható.

V. Azoknál a kutatási résztvevőknél, akik legalább egy adag CAR+ T-sejtet kaptak, az Európai Rákkutató és Kezelési Szervezet (EORTC) életminőség-kérdőív (QLQ)-C30 és EORTC QLQ segítségével megbecsülik az életminőség átlagos változását az alapvonalhoz képest. agy neoplazma (BN)-20 felmérési skála, tartomány és item pontszámok a kezelés alatt és után.

VI. A második reszekción vagy boncoláson átesett kutatásban résztvevők számára:

Keresztül. A CAR T-sejtek perzisztenciájának értékelése a tumor mikrokörnyezetében és a CAR T-sejtek elhelyezkedésének értékelése az injekció beadása szempontjából.

VII. Az IL13R alfa 2 antigén expressziós szintjének értékelése a CAR T sejtterápia előtt és után.

VÁZLAT: Ez egy dózis-eszkalációs vizsgálat. A betegek 5 rétegből 1-be vannak besorolva.

STRATUM I (Intratumorális szülés) 2018.03.02.: A betegek IL13R alfa 2-specifikus, csuklóra optimalizált, 41BB-kostimuláló CAR/csonkított CD19-et expresszáló T-limfocitákat kapnak intratumorális katéteren keresztül hetente 5 percen keresztül. Már 1 héttel később a betegek további T-sejt-infúziót kaphatnak mindaddig, amíg a betegek jogosultak maradnak, és rendelkezésre áll a termék. Azok a betegek, akiknél az intracavitáris vagy intratumorális adagolás előrehaladott, intravénás katéterre költözhetnek az opcionális infúziókhoz.

STRATUM II (intrakavitális bejuttatás): A betegek IL13R alfa 2-specifikus, csuklóra optimalizált, 41BB-kostimuláló CAR/csonkított CD19-et expresszáló T limfocitákat kapnak intracavitaris katéteren keresztül hetente 5 percen keresztül 3 héten keresztül. Már 1 héttel később a betegek további T-sejt-infúziót kaphatnak mindaddig, amíg a betegek továbbra is jogosultak maradnak, és rendelkezésre áll a termék. Azok a betegek, akiknél az intracavitáris vagy intratumorális adagolás előrehaladott, intravénás katéterre költözhetnek az opcionális infúziókhoz.

STRATUM III (intraventricularis bejuttatás): A betegek IL13R alfa 2-specifikus, csuklóra optimalizált, 41BB-kostimuláló CAR/csonkított CD19-et expresszáló T-limfocitákat kapnak intravénás katéteren keresztül hetente 5 percen keresztül 3 héten keresztül. Már 1 héttel később a betegek további T-sejt-infúziót kaphatnak mindaddig, amíg a betegek továbbra is jogosultak maradnak, és rendelkezésre áll a termék.

STRATUM IV (kettős beadás): A betegek IL13R alfa 2-specifikus, csuklóra optimalizált, 41BB-kostimuláló CAR/csonkított CD19-et expresszáló T-limfocitákat kapnak intratumorális katéteren és intraventrikuláris katéteren keresztül hetente 5 percen keresztül 3 héten keresztül. Már 1 héttel később a betegek további T-sejt-infúziót kaphatnak mindaddig, amíg a betegek továbbra is jogosultak maradnak, és rendelkezésre áll a termék. Az első 3 infúziót követő klinikai válasz alapján a vizsgálat vezető vizsgálója dönthet úgy, hogy az egyik vagy mindkét helyen folytatja az opcionális infúziót (ahelyett, hogy mindkét helyre injekciókat írna elő).

STRATUM V (kettős bejuttatás): A betegek IL13 [EQ]BBzeta/csonkított CD19[t]+ Tn/mem-et kapnak intratumorális katéteren és intraventrikuláris katéteren keresztül hetente 5 percen keresztül 3 héten keresztül. Már 1 héttel később a betegek további T-sejt-infúziót kaphatnak mindaddig, amíg a betegek továbbra is jogosultak maradnak, és rendelkezésre áll a termék. Az első 3 infúziót követő klinikai válasz alapján a vizsgálat vezető vizsgálója dönthet úgy, hogy az egyik vagy mindkét helyen folytatja az opcionális infúziót (ahelyett, hogy mindkét helyre injekciókat írna elő).

A vizsgálati kezelés befejezése után a betegeket 4 hét, 3, 6, 8, 10 és 12 hónap elteltével követik nyomon, majd évente 15 éven keresztül.