Células T modificadas genéticamente en el tratamiento de pacientes con glioma maligno recurrente o refractario
Estudio de fase I de ImmunoTx celular utilizando células T enriquecidas con memoria transducidas lentiviralmente para expresar un receptor quimérico coestimulador 41BB específico de IL13Rα2, optimizado para bisagras y un CD19 truncado para pacientes con glioma maligno Rec/Ref
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
- Otro: Evaluación de la calidad de vida
- Procedimiento: Imágenes espectroscópicas de resonancia magnética
- Procedimiento: Imagen de resonancia magnética
- Biológico: Grupo 1: células CAR Tcm específicas de IL13Ra2
- Biológico: Grupo 2: células CAR Tcm específicas de IL13Ra2
- Biológico: Grupo 3: células CAR Tcm específicas de IL13Ra2
- Biológico: Grupo 4: células CAR Tcm específicas de IL13Ra2
- Biológico: Grupo 5: células CAR Tn/mem específicas de IL13Ra2
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Evaluar la viabilidad y seguridad de la inmunoterapia celular utilizando células T autólogas expandidas ex vivo con memoria enriquecidas que se modifican genéticamente usando un vector lentiviral autoinactivante (SIN) para expresar un receptor alfa 2 de interleucina 13 (IL13R alfa 2) específico , receptor de antígeno quimérico coestimulador (CAR) 41BB, optimizado con bisagras, así como un grupo humano truncado de diferenciación 19 (CD19) para participantes con glioma maligno recurrente/refractario en una de las siguientes formas: estrato 1 (administración intratumoral de IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ truncado de células T de memoria central [Tcm]) (CAR coestimulador de 41BB, optimizado para bisagra, específico de IL13R alfa 2/linfocitos T que expresan CD19 truncado), estrato 2 (administración intracavitaria de IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ truncado Tcm, estrato 3 (administración intraventricular de IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ truncado Tcm), estrato 4 (administración dual [tanto intratumoral como intraventricular] de IL13 [EQ] BBzeta/CD19[t]+ truncado Tcm), o estrato 5 (dual entrega de IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ truncado linfocitos T vírgenes y de memoria [Tn/mem]).
II. Determinar el programa de dosis máxima tolerada (MTD) y un plan de dosificación de fase II recomendado (RP2D) para cada estrato en función de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y el perfil de toxicidad completo.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar el momento y la extensión de la inflamación cerebral, según lo evaluado por resonancia magnética nuclear (RMN)/espectroscopía de resonancia magnética (MRS), después de la administración de células T.
II. Describir los niveles de citocinas (líquido del quiste, sangre periférica) durante el período de estudio.
tercero En los participantes de la investigación que reciben el programa completo de tres dosis de células T CAR+ IIIa. Estimar la tasa de supervivencia libre de progresión de seis meses. IIIb. Estimar las tasas de respuesta a la enfermedad. III c. Estimar la mediana de supervivencia global.
IV. En participantes de investigación que reciben infusiones intraventriculares después de progresar después de infusiones intratumorales/intracraneales (estrato 1 o 2):
IVa. Estimar la respuesta a la enfermedad. IVb. Describa las poblaciones inmunitarias endógenas y de células T con CAR, así como los perfiles de citoquinas y microambiente (líquido cefalorraquídeo [LCR], líquido de quistes, sangre periférica) considerando la(s) terapia(s) posterior(es) a la progresión, si corresponde.
V. En la investigación, los participantes que reciben al menos una dosis de células CAR+ T estiman el cambio medio desde el inicio en la calidad de vida utilizando el cuestionario de calidad de vida (QLQ)-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y EORTC QLQ neoplasia cerebral (BN)-20 escala de encuesta, puntajes de dominio y ítem durante y después del tratamiento.
VI. Para los participantes de la investigación que se someten a una segunda resección o autopsia:
A través de. Evaluar la persistencia de las células CAR T en el microambiente tumoral y la ubicación de las células CAR T con respecto a la inyección.
VIII. Para evaluar los niveles de expresión del antígeno IL13R alfa 2 antes y después de la terapia con células CAR T.
ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis. Los pacientes se asignan a 1 de 5 estratos.
ESTRATO I (entrega intratumoral) CERRADO PARA LA ACUMULACIÓN 03/02/2018: Los pacientes reciben CAR 41BB coestimuladores/linfocitos T truncados que expresan CD19 específicos para IL13R alfa 2, optimizados para bisagra, a través de un catéter intratumoral durante 5 minutos a la semana durante 3 semanas. A partir de una semana después, los pacientes pueden recibir infusiones adicionales de células T, siempre que los pacientes sigan siendo elegibles y haya un producto disponible. Los pacientes que progresan con la administración intracavitaria o intratumoral pueden pasar al catéter intraventricular para las infusiones opcionales.
STRATUM II (Entrega intracavitaria): Los pacientes reciben linfocitos T que expresan CD19 truncado/CAR coestimuladores 41BB específicos de IL13R alfa 2, optimizados para bisagra, a través de un catéter intracavitario durante 5 minutos a la semana durante 3 semanas. A partir de una semana más tarde, los pacientes pueden recibir infusiones de células T adicionales, siempre y cuando los pacientes sigan siendo elegibles y haya un producto disponible. Los pacientes que progresan con la administración intracavitaria o intratumoral pueden pasar al catéter intraventricular para las infusiones opcionales.
ESTRATO III (Entrega intraventricular): Los pacientes reciben linfocitos T que expresan CD19 truncado/CAR coestimuladores 41BB específicos de IL13R alfa 2, optimizados para bisagra, a través de un catéter intraventricular durante 5 minutos a la semana durante 3 semanas. A partir de una semana más tarde, los pacientes pueden recibir infusiones de células T adicionales, siempre y cuando los pacientes sigan siendo elegibles y haya un producto disponible.
ESTRATO IV (Administración dual): Los pacientes reciben linfocitos T que expresan CD19 truncado/CAR coestimuladores 41BB específicos de IL13R alfa 2, optimizados para bisagra, a través de un catéter intratumoral y un catéter intraventricular durante 5 minutos a la semana durante 3 semanas. A partir de una semana más tarde, los pacientes pueden recibir infusiones de células T adicionales, siempre y cuando los pacientes sigan siendo elegibles y haya un producto disponible. Según la respuesta clínica después de las primeras 3 infusiones, el investigador principal del estudio puede decidir continuar con las infusiones opcionales en uno o ambos sitios (en lugar de requerir inyecciones en ambos sitios).
ESTRATO V (administración dual): los pacientes reciben IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ truncado Tn/mem a través de un catéter intratumoral y un catéter intraventricular durante 5 minutos a la semana durante 3 semanas. A partir de una semana más tarde, los pacientes pueden recibir infusiones de células T adicionales, siempre y cuando los pacientes sigan siendo elegibles y haya un producto disponible. Según la respuesta clínica después de las primeras 3 infusiones, el investigador principal del estudio puede decidir continuar con las infusiones opcionales en uno o ambos sitios (en lugar de requerir inyecciones en ambos sitios).
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a las 4 semanas, 3, 6, 8, 10 y 12 meses, y luego anualmente durante 15 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
California
-
Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Medical Center
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE TAMIZAJE
- El participante tiene un diagnóstico previo confirmado histológicamente de un glioma de grado III o IV, o tiene un diagnóstico previo confirmado histológicamente de un glioma de grado II y ahora tiene una progresión radiográfica compatible con un glioma maligno (MG) de grado III o IV después de completar la terapia estándar
- Evidencia radiográfica de progresión/recurrencia de la enfermedad medible más de 12 semanas después del final de la radioterapia inicial
- Estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 60 %
- Esperanza de vida > 4 semanas
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los seis meses posteriores a la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato
- La patología clínica de City of Hope (COH) confirma la expresión tumoral de IL13R alfa 2+ mediante inmunohistoquímica (>= 20 %, 1+)
- Todos los participantes de la investigación deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
- ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER CON LA EXTRACCIÓN DE CÉLULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFÉRICA (PBMC)
- El participante de la investigación no debe requerir más de 2 mg tres veces al día (TID) de dexametasona el día de la recolección de PBMC.
- El participante de la investigación debe tener acceso venoso apropiado
- Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde que el participante de la investigación recibió su última dosis de quimioterapia o radiación previa.
- ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER CON LA COLOCACIÓN DE RICKHAM
- Creatinina < 1,6 mg/dL
- Glóbulos blancos (WBC) > 2000/dl o
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000
- Plaquetas >= 100.000/dl
- Razón internacional normalizada (INR) < 1,3
- Bilirrubina < 1,5 mg/dL
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces los límites superiores de lo normal
- Debe haber transcurrido un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia inicial.
Requisitos de lavado (estándar o de investigación):
- Al menos 6 semanas desde la finalización de un régimen de quimioterapia que contiene nitrosourea
- Al menos 23 días desde la finalización de Temodar y/o 4 semanas para cualquier otro régimen de quimioterapia citotóxica que no contenga nitrosourea; si el tratamiento más reciente de un paciente fue solo con un agente dirigido, y él/ella se ha recuperado de cualquier toxicidad de este agente dirigido, entonces se necesita un período de espera de solo 2 semanas desde la última dosis y el inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de bevacizumab donde se requiere un período de lavado de al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio
- ELEGIBILIDAD PARA LA INSCRIPCIÓN Y PARA PROCEDER CON LA INFUSIÓN DE CÉLULAS CAR T
- El participante de la investigación tiene un producto de células T crioconservado liberado
- El participante de la investigación no requiere oxígeno suplementario para mantener la saturación por encima del 95 % y/o no tiene presencia de anomalías radiográficas en la radiografía de tórax que sean progresivas
- El participante de la investigación no requiere soporte presor y/o no tiene arritmias cardíacas sintomáticas
- El participante de la investigación no tiene fiebre superior a 38,5° Celsius (C); no hay hemocultivos positivos para bacterias, hongos o virus dentro de las 48 horas anteriores a la infusión de células T y/o no hay indicios de meningitis
- La bilirrubina sérica total del participante de la investigación no supera el límite normal de 2 veces
- Las transaminasas de los participantes en la investigación no superan el límite normal de 2 veces
- Creatinina sérica del participante de la investigación =< 1,8 mg/dL
- El participante de la investigación no tiene actividad convulsiva descontrolada después de la cirugía antes de comenzar la primera dosis de células T
- El recuento de plaquetas de los participantes en la investigación debe ser >= 100 000; sin embargo, si el nivel de plaquetas está entre 75 000 y 99 000, la infusión de células T puede continuar después de que se administre la transfusión de plaquetas y el recuento de plaquetas posterior a la transfusión sea >= 100 000
- Los participantes de la investigación no deben requerir más de 2 mg TID de dexametasona durante la terapia con células T
Criterio de exclusión:
- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DETECCIÓN
- El participante de la investigación requiere oxígeno suplementario para mantener la saturación por encima del 95 % y no se espera que la situación se resuelva en 2 semanas
- El participante de la investigación requiere soporte presor y/o tiene arritmias cardíacas sintomáticas
- El participante de la investigación requiere diálisis
- El participante de la investigación tiene actividad convulsiva descontrolada y/o encefalopatía progresiva clínicamente evidente
- La falta de comprensión por parte del participante de la investigación de los elementos básicos del protocolo y/o los riesgos/beneficios de participar en este estudio de fase I; un tutor legal puede sustituir al participante de la investigación
- Los participantes de la investigación con cualquier enfermedad intercurrente no maligna que esté mal controlada con el tratamiento actualmente disponible o que sea de tal gravedad que los investigadores consideren imprudente incluir al participante de la investigación en el protocolo no serán elegibles.
- Participantes de la investigación con otras neoplasias malignas activas
- Los participantes de la investigación que reciben tratamiento por una infección grave o que se están recuperando de una cirugía mayor no son elegibles hasta que el investigador considere que la recuperación es completa
- Participantes de la investigación con cualquier enfermedad no controlada, incluida una infección en curso o activa; participantes de investigación con infección activa conocida de hepatitis B o C; participantes de la investigación con cualquier signo o síntoma de infección activa, hemocultivos positivos o evidencia radiológica de infecciones
- Participantes de la investigación que hayan confirmado el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) dentro de las 4 semanas posteriores a la selección
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1 (células T CAR derivadas de Tcm, biopsia intratumoral a/f [ICTb])
Grupo 1 (células T CAR derivadas de Tcm, biopsia intratumoral a/f [ICTb]
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Otros nombres:
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Otros nombres:
Administrado mediante catéter intratumoral
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2 (células T CAR derivadas de Tcm, ICTb/r)
Grupo 2 (células T CAR derivadas de Tcm, biopsia intratumoral a/f [ICTb] o resección intracavitaria a/f [ICTr])
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Estudios complementarios
Otros nombres:
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Otros nombres:
Administrado mediante catéter intratumoral/intracavitario
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 3 (células T CAR derivadas de Tcm, intraventricular [ICV])
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Otros nombres:
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Otros nombres:
Administrado mediante catéter intraventricular
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 4 (células T CAR derivadas de Tcm, administración dual: ICTb/r E ICV)
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Estudios complementarios
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Otros nombres:
Administrado por vía intratumoral o intracavitaria y mediante catéter intraventricular
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 5 (células T CAR derivadas de Tn/mem, administración dual: ICTb/r E ICV)
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Otros nombres:
Administrado por vía intratumoral o intracavitaria y mediante catéter intraventricular
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidad de grado 3 o superior relacionada con las células T CAR
Periodo de tiempo: Un promedio de 11 meses
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Perfil de toxicidad de grado 3 o superior para eventos adversos probablemente o definitivamente relacionados con las células T con CAR según lo evaluado por el NCI CTCAE versión 4.0.
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Un promedio de 11 meses
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Número de participantes que experimentan una toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Hasta 1 semana después del último curso, hasta un total de 4 semanas (sin incluir los cursos opcionales 4-6)
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Las toxicidades se clasificarán utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del NCI versión 4.0. Una DLT se define como eventos atribuibles a la infusión de células T (probables o definitivas) con algunos eventos esperados que se resuelven dentro de un tiempo específico y que ocurren desde el momento de la infusión inicial de células T con CAR hasta 1 semana después del último ciclo de infusión (sin incluir ciclos opcionales) a menos que se especifique lo contrario en esta definición:
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Hasta 1 semana después del último curso, hasta un total de 4 semanas (sin incluir los cursos opcionales 4-6)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de participantes con respuesta activa determinada por los criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO)
Periodo de tiempo: Entre 4 y 8 semanas después de la 1.ª infusión de CAR T
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Recuentos de respuesta activa y progresión determinados por RANO. Los participantes que logran una enfermedad estable (SD), una remisión parcial (PR) o una remisión completa (CR) se cuentan como activos. RANO: Respuesta completa (CR): desaparición de toda la enfermedad potenciada sostenida durante 4 semanas, lesiones FLAIR/T2 estables o mejoradas, sin lesiones nuevas, sin corticosteroides y neurológicamente estables o mejoradas. Respuesta parcial (RP): al menos una disminución del 50 % de todas las lesiones realzadas medibles mantenidas durante 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no medible, lesiones FLAIR/T2 estables o mejoradas, sin lesiones nuevas, dosis de corticosteroides estable o reducida y neurológicamente estable o mejorado. Enfermedad estable (SD): no califica para CR, PR o PD, lesiones FLAIR/T2 estables, corticosteroides estables o reducidos, clínicamente estable Enfermedad progresiva (PD): al menos un aumento del 25 % en las lesiones realzadas a pesar de la dosis estable o creciente de esteroides , aumento de lesiones FLAIR/T2, posibles lesiones nuevas, deterioro clínico. |
Entre 4 y 8 semanas después de la 1.ª infusión de CAR T
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Número de participantes vivos a los 6 meses
Periodo de tiempo: Desde la cirugía hasta la muerte por cualquier causa o seis meses, lo que ocurra primero
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Se evaluó el estado vital de los participantes hasta 6 meses después de la cirugía.
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Desde la cirugía hasta la muerte por cualquier causa o seis meses, lo que ocurra primero
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Behnam Badie, City of Hope Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Brown CE, Alizadeh D, Starr R, Weng L, Wagner JR, Naranjo A, Ostberg JR, Blanchard MS, Kilpatrick J, Simpson J, Kurien A, Priceman SJ, Wang X, Harshbarger TL, D'Apuzzo M, Ressler JA, Jensen MC, Barish ME, Chen M, Portnow J, Forman SJ, Badie B. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2561-9. doi: 10.1056/NEJMoa1610497.
- Brown CE, Hibbard JC, Alizadeh D, Blanchard MS, Natri HM, Wang D, Ostberg JR, Aguilar B, Wagner JR, Paul JA, Starr R, Wong RA, Chen W, Shulkin N, Aftabizadeh M, Filippov A, Chaudhry A, Ressler JA, Kilpatrick J, Myers-McNamara P, Chen M, Wang LD, Rockne RC, Georges J, Portnow J, Barish ME, D'Apuzzo M, Banovich NE, Forman SJ, Badie B. Locoregional delivery of IL-13Ralpha2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1001-1012. doi: 10.1038/s41591-024-02875-1. Epub 2024 Mar 7.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Astrocitoma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Glioma
- Técnicas de investigación
- Técnicas de química, analítica
- Análisis de espectro
- Espectroscopía de resonancia magnética
Otros números de identificación del estudio
- 13384 (Otro identificador: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NCI-2014-01488 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01FD005129 (Subvención/Contrato de la FDA de EE. UU.)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .