Geneettisesti muunnetut T-solut hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuva tai refraktorinen pahanlaatuinen gliooma

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

I. Arvioida soluimmunoterapian toteutettavuutta ja turvallisuutta käyttämällä ex vivo laajennettuja autologisia muistilla rikastettuja T-soluja, jotka on muunnettu geneettisesti käyttämällä itseinaktivoivaa (SIN) lentivirusvektoria interleukiini 13 -reseptori alfa 2 (IL13R alfa 2) -spesifisen ilmentämiseen , saranaoptimoitu, 41BB-kostimulatorinen kimeerinen antigeenireseptori (CAR) sekä katkaistu ihmisen erilaistumisklusteri 19 (CD19) osallistujille, joilla on uusiutuva/refraktiivinen pahanlaatuinen gliooma jollakin seuraavista tavoista: kerros 1 (IL13:n intratumoraalinen kuljetus [EQ]BBzeta / typistetyt CD19[t]+ keskusmuistin T-solut [Tcm]) (IL13R alfa 2 -spesifiset, saranaoptimoidut, 41BB:tä kostimuloiva CAR / typistetyt CD19:ää ilmentävät T-lymfosyytit), kerros 2 (IL13:n intrakavitaarinen anto [EQ]BBzeta / lyhennetty CD19[t]+ Tcm, kerros 3 (IL13:n [EQ] BBzeta / katkaistu CD19[t]+ Tcm), kerros 4 (IL13:n kaksoisannos [sekä kasvaimensisäinen että intraventrikulaarinen] [EQ] BBzeta/typistetty CD19[t]+ Tcm) tai kerros 5 (kaksois IL13 [EQ]BBzeta/typistetyt CD19[t]+ naiivit ja muisti-T-solut [Tn/mem]).

II. Määrittää suurimman siedetyn annosaikataulun (MTD) ja suositellun vaiheen II annostussuunnitelman (RP2D) kullekin kerrokselle annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) ja täydellisen myrkyllisyysprofiilin perusteella.

TOISIJAISET TAVOITTEET:

I. Aivotulehduksen ajoituksen ja laajuuden arvioiminen magneettikuvauksella (MRI)/magneettiresonanssispektroskopialla (MRS) arvioituna T-solujen antamisen jälkeen.

II. Kuvaa sytokiinitasoja (kystaneste, perifeerinen veri) tutkimusjakson aikana.

III. Tutkimushenkilöillä, jotka saavat kolmen CAR+ T-soluannoksen täyden aikataulun IIIa. Arvioi kuuden kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste. IIIb. Arvioi taudin vasteaste. IIIc. Arvioi kokonaiseloonjäämisen mediaani.

IV. Tutkimushenkilöillä, jotka saavat suonensisäisiä infuusioita kasvaimensisäisten/kallonsisäisten infuusioiden jälkeen (osio 1 tai 2):

IVa. Arvioi taudin vaste. IVb. Kuvaa CAR T-solu- ja endogeeniset immuunipopulaatiot sekä sytokiini- ja mikroympäristöprofiilit (aivoselkäydinneste [CSF], kystaneste, perifeerinen veri) ottaen huomioon etenemisen jälkeiset hoidot, jos mahdollista.

V. Tutkimushenkilöillä, jotka saavat vähintään yhden annoksen CAR+ T-soluja, arvioivat elämänlaadun keskimääräisen muutoksen lähtötasosta käyttämällä Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) elämänlaatukyselyä (QLQ)-C30 ja EORTC QLQ aivokasvain (BN)-20 tutkimusasteikko, alue- ja kohdepisteet hoidon aikana ja sen jälkeen.

VI. Tutkimushenkilöille, joille tehdään toinen resektio tai ruumiinavaus:

Kautta. Arvioida CAR T-solujen pysyvyyttä kasvaimen mikroympäristössä ja CAR T-solujen sijaintia suhteessa injektioon.

VII. Arvioida IL13R alfa 2 -antigeenin ilmentymistasoja ennen CAR T-soluhoitoa ja sen jälkeen.

YHTEENVETO: Tämä on annos-eskalaatiotutkimus. Potilaat jaetaan yhteen viidestä kerroksesta.

STRATUM I (sisäinen synnytys) SULJETTU KERTYMISEEN 3.2.2018: Potilaat saavat IL13R alfa 2 -spesifistä, saranaoptimoitua, 41BB-kostimuloivaa CAR/typistettyä CD19:ää ekspressoivia T-lymfosyyttejä kasvaimensisäisen katetrin kautta 3 minuutin ajan viikossa. Jo viikon kuluttua potilaat voivat saada lisää T-soluinfuusioita niin kauan kuin potilaat ovat kelvollisia ja tuotetta on saatavilla. Potilaat, jotka etenevät intrakavitaarisessa tai kasvaimensisäisessä annossa, voivat siirtyä intraventrikulaariseen katetriin valinnaisia ​​infuusioita varten.

STRATUM II (intrakavitaarinen toimitus): Potilaat saavat IL13R alfa 2 -spesifistä, saranaoptimoitua, 41BB:tä kostimuloivaa CAR/typistettyä CD19:ää ekspressoivia T-lymfosyyttejä ontelonsisäisen katetrin kautta 5 minuutin ajan viikossa 3 viikon ajan. Jo viikon kuluttua potilaat voivat saada lisää T-soluinfuusioita niin kauan kuin potilaat ovat edelleen kelvollisia ja tuotetta on saatavilla. Potilaat, jotka etenevät intrakavitaarisessa tai kasvaimensisäisessä annossa, voivat siirtyä intraventrikulaariseen katetriin valinnaisia ​​infuusioita varten.

STRATUM III (kammionsisäinen annostelu): Potilaat saavat IL13R alfa 2 -spesifisiä, saranaoptimoituja, 41BB-kostimulatorisia CAR/typistettyjä CD19:ää ekspressoivia T-lymfosyyttejä suonensisäisen katetrin kautta 5 minuutin ajan viikossa 3 viikon ajan. Jo viikon kuluttua potilaat voivat saada lisää T-soluinfuusioita niin kauan kuin potilaat ovat edelleen kelvollisia ja tuotetta on saatavilla.

STRATUM IV (kaksoisannostus): Potilaat saavat IL13R alfa 2 -spesifisiä, saranaoptimoituja, 41BB-kostimulatorisia CAR/typistettyjä CD19:ää ekspressoivia T-lymfosyyttejä kasvaimensisäisen katetrin ja intraventrikulaarisen katetrin kautta 5 minuutin ajan viikossa 3 viikon ajan. Jo viikon kuluttua potilaat voivat saada lisää T-soluinfuusioita niin kauan kuin potilaat ovat edelleen kelvollisia ja tuotetta on saatavilla. Kolmen ensimmäisen infuusion jälkeisen kliinisen vasteen perusteella tutkimuksen päätutkija voi päättää jatkaa valinnaisia ​​infuusioita jompaankumpaan tai molempiin kohtiin (sen sijaan, että injektiot vaadittaisiin molempiin kohtiin).

STRATUM V (kaksoisannostus): Potilaat saavat IL13 [EQ]BBzeta/typistetty CD19[t]+ Tn/mem intratumoraalisen katetrin ja intraventrikulaarisen katetrin kautta 5 minuutin ajan viikoittain 3 viikon ajan. Jo viikon kuluttua potilaat voivat saada lisää T-soluinfuusioita niin kauan kuin potilaat ovat edelleen kelvollisia ja tuotetta on saatavilla. Kolmen ensimmäisen infuusion jälkeisen kliinisen vasteen perusteella tutkimuksen päätutkija voi päättää jatkaa valinnaisia ​​infuusioita jompaankumpaan tai molempiin kohtiin (sen sijaan, että injektiot vaadittaisiin molempiin kohtiin).

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 4 viikon, 3, 6, 8, 10 ja 12 kuukauden välein ja sen jälkeen vuosittain 15 vuoden ajan.