Генетически модифицированные Т-клетки в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной злокачественной глиомой

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить осуществимость и безопасность клеточной иммунотерапии с использованием ex vivo расширенных аутологичных Т-клеток с обогащенной памятью, которые генетически модифицированы с использованием самоинактивирующегося (SIN) лентивирусного вектора для экспрессии рецептора интерлейкина 13 альфа 2 (IL13R альфа 2). , шарнирно-оптимизированный, 41BB-костимулирующий химерный антигенный рецептор (CAR), а также усеченный человеческий кластер дифференцировки 19 (CD19) для участников с рецидивирующей/рефрактерной злокачественной глиомой одним из следующих способов: слой 1 (внутриопухолевая доставка IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ центральные Т-клетки памяти [Tcm]) (IL13R альфа 2-специфичный, шарнирно-оптимизированный, 41BB-костимулирующий CAR/усеченный CD19-экспрессирующие Т-лимфоциты), слой 2 (внутриполостная доставка IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ Tcm, слой 3 (внутрижелудочковая доставка IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ Tcm), слой 4 (двойная доставка [как внутриопухолевая, так и внутрижелудочковая] IL13 [EQ] BBzeta/усеченный CD19[t]+ Tcm), или слой 5 (двойной доставка IL13 [EQ]BBzeta/усеченных CD19[t]+ наивных Т-клеток и Т-клеток памяти [Tn/mem]).

II. Определить график максимально переносимых доз (MTD) и рекомендуемый план дозирования фазы II (RP2D) для каждой страты на основе токсичности, ограничивающей дозу (DLT), и полного профиля токсичности.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Для оценки времени и степени воспаления головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)/магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) после введения Т-клеток.

II. Описать уровни цитокинов (кистозная жидкость, периферическая кровь) за период исследования.

III. У участников исследования, получавших по полной схеме три дозы CAR+ Т-клеток IIIa. Оцените шестимесячную выживаемость без прогрессирования заболевания. IIIб. Оцените частоту ответа на заболевание. IIIв. Оцените медиану общей выживаемости.

IV. У участников исследования, получавших внутрижелудочковые инфузии после прогрессирования после внутриопухолевых/внутричерепных инфузий (уровень 1 или 2):

IVа. Оцените ответ болезни. IVб. Опишите CAR Т-клетки и эндогенные иммунные популяции, а также профили цитокинов и микроокружения (спинномозговая жидкость [ЦСЖ], кистозная жидкость, периферическая кровь) с учетом терапии после прогрессирования заболевания, если применимо.

V. У участников исследования, получивших хотя бы одну дозу CAR+ Т-клеток, оценивают среднее изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, используя опросник качества жизни (QLQ)-C30 Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) и EORTC QLQ. новообразование головного мозга (BN)-20, шкала опроса, домены и баллы по пунктам во время и после лечения.

VI. Для участников исследования, которым проводится повторная резекция или вскрытие:

Через. Оценить персистенцию CAR Т-клеток в микроокружении опухоли и расположение CAR Т-клеток по отношению к инъекции.

VII. Оценить уровни экспрессии антигена IL13R альфа 2 до и после терапии CAR Т-клетками.

ПЛАН: Это исследование с увеличением дозы. Пациенты отнесены к 1 из 5 слоев.

СТРАТ I (внутриопухолевая доставка) ЗАКРЫТ ДЛЯ НАЧИСЛЕНИЯ 02.03.2018: Пациенты получают IL13R альфа 2-специфический, шарнирно-оптимизированный, 41BB-ко-стимулирующий CAR/укороченный CD19-экспрессирующий Т-лимфоциты через внутриопухолевый катетер в течение 5 минут еженедельно в течение 3 недель. Уже через 1 неделю пациенты могут получать дополнительные инфузии Т-лимфоцитов, пока пациенты соответствуют критериям и есть доступный продукт. Пациенты, у которых прогрессирует внутриполостное или внутриопухолевое введение, могут перейти на внутрижелудочковый катетер для необязательных инфузий.

СТРАТ II (внутриполостная доставка): пациенты получают IL13R альфа 2-специфический, шарнирно-оптимизированный, 41BB-костимулирующий CAR/усеченный CD19-экспрессирующий Т-лимфоциты через внутриполостной катетер в течение 5 минут еженедельно в течение 3 недель. Начиная уже через 1 неделю, пациенты могут получать дополнительные инфузии Т-клеток, пока пациенты продолжают оставаться подходящими и есть доступный продукт. Пациенты, у которых прогрессирует внутриполостное или внутриопухолевое введение, могут перейти на внутрижелудочковый катетер для необязательных инфузий.

СТРАТ III (внутрижелудочковая доставка): пациенты получают IL13R альфа 2-специфический, шарнирно-оптимизированный, 41BB-костимулирующий CAR/усеченный CD19-экспрессирующий Т-лимфоциты через внутрижелудочковый катетер в течение 5 минут еженедельно в течение 3 недель. Начиная уже через 1 неделю, пациенты могут получать дополнительные инфузии Т-клеток, пока пациенты продолжают оставаться подходящими и есть доступный продукт.

СТРАТ IV (двойная доставка): пациенты получают специфические для IL13R альфа 2, шарнирно-оптимизированные, костимулирующие 41BB CAR/укороченные CD19-экспрессирующие Т-лимфоциты через внутриопухолевый катетер и внутрижелудочковый катетер в течение 5 минут еженедельно в течение 3 недель. Начиная уже через 1 неделю, пациенты могут получать дополнительные инфузии Т-клеток, пока пациенты продолжают оставаться подходящими и есть доступный продукт. Основываясь на клиническом ответе после первых 3 вливаний, главный исследователь исследования может принять решение о продолжении дополнительных вливаний в одно или оба места (вместо введения инъекций в оба места).

СТРАТ V (двойная доставка): пациенты получают IL13 [EQ]BBzeta/укороченный CD19[t]+ Tn/mem через внутриопухолевый катетер и внутрижелудочковый катетер в течение 5 минут еженедельно в течение 3 недель. Начиная уже через 1 неделю, пациенты могут получать дополнительные инфузии Т-клеток, пока пациенты продолжают оставаться подходящими и есть доступный продукт. Основываясь на клиническом ответе после первых 3 вливаний, главный исследователь исследования может принять решение о продолжении дополнительных вливаний в одно или оба места (вместо введения инъекций в оба места).

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются через 4 недели, 3, 6, 8, 10 и 12 месяцев, а затем ежегодно в течение 15 лет.