Genmodifiserte T-celler i behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktært malignt gliom

PRIMÆRE MÅL:

I. For å vurdere gjennomførbarheten og sikkerheten til cellulær immunterapi ved bruk av ex vivo utvidede autologe minneanrikede T-celler som er genetisk modifisert ved bruk av en selvinaktiverende (SIN) lentiviral vektor for å uttrykke en interleukin 13 reseptor alfa 2 (IL13R alfa 2) spesifikk , hengseloptimalisert, 41BB-costimulatory chimeric antigen receptor (CAR), samt en trunkert human klynge av differensiering 19 (CD19) for deltakere med tilbakevendende/refraktær malignt gliom på en av følgende måter: stratum 1 (intratumoral levering av IL13) [EQ]BBzeta/trunkerte CD19[t]+ sentrale minne T-celler [Tcm]) (IL13R alfa 2-spesifikke, hengselsoptimerte, 41BB-kostimulerende CAR/trunkerte CD19-uttrykkende T-lymfocytter), stratum 2 (intrakavitær levering av IL13 [EQ]BBzeta/trunkert CD19[t]+ Tcm, stratum 3 (intraventrikulær levering av IL13 [EQ]BBzeta/trunkert CD19[t]+ Tcm), stratum 4 (dobbel levering [både intratumoral og intraventrikulær] av IL13 [EQ] BBzeta/trunkert CD19[t]+ Tcm), eller stratum 5 (dobbelt levering av IL13 [EQ]BBzeta/trunkert CD19[t]+ naive og minne T-celler [Tn/mem]).

II. For å bestemme maksimal tolerert doseplan (MTD) og en anbefalt fase II-doseringsplan (RP2D) for hvert stratum basert på dosebegrensende toksisiteter (DLT) og den fullstendige toksisitetsprofilen.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å vurdere tidspunktet og omfanget av hjernebetennelse, vurdert ved magnetisk resonansavbildning (MRI)/magnetisk resonansspektroskopi (MRS), etter administrering av T-celler.

II. For å beskrive cytokinnivåer (cystevæske, perifert blod) over studieperioden.

III. I forskningsdeltakere som mottar hele skjemaet med tre CAR+ T-celledoser IIIa. Estimer seks måneders progresjonsfri overlevelsesrate. IIIb. Estimer sykdomsresponsrater. IIIc. Estimer median total overlevelse.

IV. Hos forskningsdeltakere som får intraventrikulære infusjoner etter fremgang etter intratumorale/intrakranielle infusjoner (stratum 1 eller 2):

IVa. Estimer sykdomsrespons. IVb. Beskriv CAR T-celler og endogene immunpopulasjoner, samt cytokin- og mikromiljøprofiler (cerebral spinalvæske [CSF], cystevæske, perifert blod) med tanke på postprogresjonsterapi(er), hvis aktuelt.

V. I forskningsdeltakere som mottar minst én dose CAR+ T-celler, estimerer gjennomsnittlig endring fra baseline i livskvalitet ved å bruke European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) livskvalitetsspørreskjema (QLQ)-C30 og EORTC QLQ hjerneneoplasma (BN)-20 undersøkelsesskala, domene- og elementskår under og etter behandling.

VI. For forskningsdeltakere som gjennomgår en ny reseksjon eller obduksjon:

VIa. For å evaluere CAR T-cellers persistens i tumormikromiljøet og plasseringen av CAR T-cellene med hensyn til injeksjonen.

VII. For å evaluere IL13R alfa 2 antigenekspresjonsnivåer før og etter CAR T-celleterapi.

OVERSIKT: Dette er en doseeskaleringsstudie. Pasienter er tilordnet 1 av 5 strata.

STRATUM I (intratumoral levering) STENGT TIL PERSONLIG 03/02/2018: Pasienter mottar IL13R alfa 2-spesifikk, hengselsoptimalisert, 41BB-kostimulerende CAR/trunkerte CD19-uttrykkende T-lymfocytter via intratumoralt kateter over 5 minutter ukentlig. Fra og med 1 uke senere kan pasienter få ytterligere T-celle-infusjoner så lenge pasientene forblir kvalifiserte og det finnes et produkt tilgjengelig. Pasienter som går videre med intrakavitær eller intratumoral administrering kan gå over til intraventrikulært kateter for de valgfrie infusjonene.

STRATUM II (intrakavitær levering): Pasienter får IL13R alfa 2-spesifikke, hengselsoptimerte, 41BB-kostimulerende CAR/trunkerte CD19-uttrykkende T-lymfocytter via intrakavitært kateter over 5 minutter ukentlig i 3 uker. Fra og med 1 uke senere, kan pasienter få ytterligere T-celle-infusjoner så lenge pasientene fortsetter å være kvalifiserte og det finnes et produkt tilgjengelig. Pasienter som går videre med intrakavitær eller intratumoral administrering kan gå over til intraventrikulært kateter for de valgfrie infusjonene.

STRATUM III (intraventrikulær levering): Pasienter får IL13R alfa 2-spesifikke, hengselsoptimerte, 41BB-kostimulerende CAR/trunkerte CD19-uttrykkende T-lymfocytter via intraventrikulært kateter over 5 minutter ukentlig i 3 uker. Fra og med 1 uke senere, kan pasienter få ytterligere T-celle-infusjoner så lenge pasientene fortsetter å være kvalifiserte og det finnes et produkt tilgjengelig.

STRATUM IV (dobbel levering): Pasienter får IL13R alfa 2-spesifikke, hengselsoptimerte, 41BB-kostimulerende CAR/trunkerte CD19-uttrykkende T-lymfocytter via intratumoralt kateter og intraventrikulært kateter over 5 minutter ukentlig i 3 uker. Fra og med 1 uke senere, kan pasienter få ytterligere T-celle-infusjoner så lenge pasientene fortsetter å være kvalifiserte og det finnes et produkt tilgjengelig. Basert på klinisk respons etter de første 3 infusjonene, kan studiens hovedutforsker bestemme seg for å fortsette med de valgfrie infusjonene på enten ett eller begge steder (i stedet for å kreve injeksjoner på begge steder).

STRATUM V (dobbel levering): Pasienter får IL13 [EQ]BBzeta/trunkert CD19[t]+ Tn/mem via intratumoralt kateter og intraventrikulært kateter over 5 minutter ukentlig i 3 uker. Fra og med 1 uke senere, kan pasienter få ytterligere T-celle-infusjoner så lenge pasientene fortsetter å være kvalifiserte og det finnes et produkt tilgjengelig. Basert på klinisk respons etter de første 3 infusjonene, kan studiens hovedutforsker bestemme seg for å fortsette med de valgfrie infusjonene på enten ett eller begge steder (i stedet for å kreve injeksjoner på begge steder).

Etter fullført studiebehandling følges pasientene opp etter 4 uker, 3, 6, 8, 10 og 12 måneder, og deretter årlig i 15 år.