재발성 또는 난치성 악성 신경아교종 환자를 치료하기 위한 유전자 변형 T 세포

기본 목표:

I. 인터루킨 13 수용체 알파 2(IL13R 알파 2) 특이적 발현을 위해 자가 불활성화(SIN) 렌티바이러스 벡터를 사용하여 유전적으로 변형된 체외 확장 자가 기억 강화 T 세포를 활용하는 세포 면역 요법의 타당성과 안전성을 평가하기 위해 , 경첩 최적화, 41BB-공동자극 키메라 항원 수용체(CAR) 및 재발성/불응성 악성 신경아교종 참가자를 위한 절단된 인간 분화 클러스터 19(CD19)는 다음 방법 중 하나로: 계층 1(IL13의 종양 내 전달) [EQ]BBzeta/절단된 CD19[t]+ 중앙 기억 T 세포[Tcm])(IL13R 알파 2-특이적, 힌지 최적화, 41BB-보조자극 CAR/절단된 CD19-발현 T 림프구), 지층 2(IL13의 강내 전달 [EQ]BBzeta/truncated CD19[t]+ Tcm, 계층 3(IL13 [EQ]BBzeta/truncated CD19[t]+ Tcm의 뇌실내 전달), 계층 4(IL13 [EQ]의 이중 전달[종양내 및 뇌실내 모두]) BBzeta/truncated CD19[t]+ Tcm) 또는 계층 5(이중 IL13 [EQ]BBzeta/잘린 CD19[t]+ 나이브 및 기억 T 세포[Tn/mem]의 전달).

II. 용량 제한 독성(DLT) 및 전체 독성 프로파일을 기반으로 각 계층에 대한 최대 허용 용량 일정(MTD) 및 권장되는 2상 투여 계획(RP2D)을 결정합니다.

2차 목표:

I. T 세포 투여 후 자기 공명 영상(MRI)/자기 공명 분광법(MRS)에 의해 평가되는 뇌 염증의 시기 및 범위를 평가하기 위함.

II. 연구 기간 동안 사이토카인 수준(포낭액, 말초혈액)을 설명하기 위해.

III. 세 번의 CAR+ T 세포 용량 IIIa의 전체 일정을 받은 연구 참여자에서. 6개월 무진행 생존율을 추정합니다. IIIb. 질병 반응률을 추정합니다. IIIc. 전체 생존 중앙값을 추정합니다.

IV. 종양내/두개내 주입(층 1 또는 2) 후 진행된 후 뇌실내 주입을 받는 연구 참여자에서:

IVa. 질병 반응을 추정합니다. IVb. CAR T 세포 및 내인성 면역 집단뿐만 아니라 해당되는 경우 진행 후 치료를 고려한 사이토카인 및 미세 환경 프로필(뇌척수액[CSF], 포낭액, 말초 혈액)을 설명합니다.

V. 최소 1회 용량의 CAR+ T 세포를 받은 연구 참가자에서 EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer) 삶의 질 설문지(QLQ)-C30 및 EORTC QLQ를 사용하여 삶의 질에서 기준선으로부터의 평균 변화를 추정합니다. 뇌 신생물(BN)-20 조사 척도, 치료 중 및 치료 후 영역 및 항목 점수.

VI. 두 번째 절제 또는 부검을 받는 연구 참가자의 경우:

을 통해. 종양 미세 환경에서의 CAR T 세포 지속성 및 주사에 대한 CAR T 세포의 위치를 ​​평가하기 위함.

VII. CAR T 세포 요법 전후에 IL13R 알파 2 항원 발현 수준을 평가하기 위해.

개요: 이것은 용량 증량 연구입니다. 환자는 5개 계층 중 1개 계층에 할당됩니다.

STRATUM I(종양내 전달) ACCRUAL 03/02/2018 폐쇄: 환자는 3주 동안 매주 5분에 걸쳐 종양내 카테터를 통해 IL13R 알파 2-특이적, 힌지 최적화, 41BB-보조자극 CAR/절단형 CD19-발현 T 림프구를 투여받습니다. 빠르면 1주일 후부터 환자는 환자가 자격을 유지하고 사용 가능한 제품이 있는 한 추가 T 세포 주입을 받을 수 있습니다. intracavitary 또는 intratumoral 투여가 진행중인 환자는 선택적 주입을 위해 intraventricular catheter로 이동할 수 있습니다.

STRATUM II(강내 전달): 환자는 3주 동안 매주 5분에 걸쳐 강내 카테터를 통해 IL13R 알파 2-특이적, 힌지 최적화, 41BB-보조자극 CAR/잘라진 CD19-발현 T 림프구를 받습니다. 빠르면 1주일 후부터 환자가 계속 자격을 유지하고 사용 가능한 제품이 있는 한 환자는 추가 T 세포 주입을 받을 수 있습니다. intracavitary 또는 intratumoral 투여가 진행중인 환자는 선택적 주입을 위해 intraventricular catheter로 이동할 수 있습니다.

STRATUM III(뇌실내 전달): 환자는 3주 동안 매주 5분에 걸쳐 뇌실내 카테터를 통해 IL13R 알파 2 특이적, 힌지 최적화, 41BB-보조자극 CAR/절단된 CD19-발현 T 림프구를 받습니다. 빠르면 1주일 후부터 환자가 계속 자격을 유지하고 사용 가능한 제품이 있는 한 환자는 추가 T 세포 주입을 받을 수 있습니다.

STRATUM IV(이중 전달): 환자는 3주 동안 매주 5분 동안 종양 내 카테터 및 뇌실 내 카테터를 통해 IL13R 알파 2 특이적, 힌지 최적화, 41BB-공동자극 CAR/잘라진 CD19-발현 T 림프구를 받습니다. 빠르면 1주일 후부터 환자가 계속 자격을 유지하고 사용 가능한 제품이 있는 한 환자는 추가 T 세포 주입을 받을 수 있습니다. 처음 3회 주입 후 임상 반응에 기초하여, 연구 주임 조사자는 (두 부위에 주사를 요구하는 대신에) 한 부위 또는 두 부위 모두에서 선택적 주입을 계속하기로 결정할 수 있습니다.

STRATUM V(이중 전달): 환자는 3주 동안 매주 5분 동안 종양 내 카테터 및 뇌실 내 카테터를 통해 IL13 [EQ]BBzeta/truncated CD19[t]+ Tn/mem을 투여받습니다. 빠르면 1주일 후부터 환자가 계속 자격을 유지하고 사용 가능한 제품이 있는 한 환자는 추가 T 세포 주입을 받을 수 있습니다. 처음 3회 주입 후 임상 반응에 기초하여, 연구 주임 조사자는 (두 부위에 주사를 요구하는 대신에) 한 부위 또는 두 부위 모두에서 선택적 주입을 계속하기로 결정할 수 있습니다.

연구 치료 완료 후, 환자는 4주, 3, 6, 8, 10 및 12개월에 후속 조치를 취한 후 15년 동안 매년 추적 관찰합니다.