Genetisk modificerede T-celler i behandling af patienter med tilbagevendende eller refraktær malignt gliom

PRIMÆRE MÅL:

I. At vurdere gennemførligheden og sikkerheden af ​​cellulær immunterapi under anvendelse af ex vivo udvidede autologe hukommelsesberigede T-celler, der er genetisk modificerede ved hjælp af en selvinaktiverende (SIN) lentiviral vektor til at udtrykke en interleukin 13 receptor alfa 2 (IL13R alfa 2)-specifik , hængselsoptimeret, 41BB-costimulatorisk kimær antigenreceptor (CAR), såvel som en trunkeret human klynge af differentiering 19 (CD19) til deltagere med recidiverende/refraktær malignt gliom på en af ​​følgende måder: stratum 1 (intratumoral levering af IL13) [EQ]BBzeta/trunkerede CD19[t]+ T-celler i central hukommelse [Tcm]) (IL13R alfa 2-specifikke, hængselsoptimerede, 41BB-costimulerende CAR/trunkerede CD19-udtrykkende T-lymfocytter), stratum 2 (intrakavitær levering af IL13 [EQ]BBzeta/trunkeret CD19[t]+ Tcm, stratum 3 (intraventrikulær levering af IL13 [EQ]BBzeta/trunkeret CD19[t]+ Tcm), stratum 4 (dobbelt levering [både intratumoral og intraventrikulær] af IL13 [EQ] BBzeta/trunkeret CD19[t]+ Tcm), eller stratum 5 (dobbelt levering af IL13 [EQ]BBzeta/trunkeret CD19[t]+ naive og memory T-celler [Tn/mem]).

II. At bestemme maksimalt tolereret dosisskema (MTD) og en anbefalet fase II doseringsplan (RP2D) for hvert stratum baseret på dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) og den fulde toksicitetsprofil.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At vurdere timingen og omfanget af hjerneinflammation, som vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)/magnetisk resonansspektroskopi (MRS), efter T-celleadministration.

II. At beskrive cytokinniveauer (cystevæske, perifert blod) i løbet af undersøgelsesperioden.

III. I forskningsdeltagere, der modtager det fulde skema med tre CAR+ T-celledoser IIIa. Estimer den seks måneders progressionsfri overlevelsesrate. IIIb. Estimer sygdomsresponsrater. IIIc. Estimer median samlet overlevelse.

IV. Hos forskningsdeltagere, der modtager intraventrikulære infusioner efter fremskridt efter intratumorale/intrakranielle infusioner (stratum 1 eller 2):

IVa. Estimer sygdomsrespons. IVb. Beskriv CAR T-celler og endogene immunpopulationer samt cytokin- og mikromiljøprofiler (cerebral spinalvæske [CSF], cystevæske, perifert blod) under hensyntagen til post-progressionsterapi(er), hvis det er relevant.

V. I forskningsdeltagere, der modtager mindst én dosis CAR+ T-celler, estimerer den gennemsnitlige ændring fra baseline i livskvalitet ved hjælp af den europæiske organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) livskvalitetsspørgeskema (QLQ)-C30 og EORTC QLQ hjerneneoplasma (BN)-20 undersøgelsesskala, domæne- og emnescore under og efter behandling.

VI. For forskningsdeltagere, der gennemgår en anden resektion eller obduktion:

VIa. At evaluere CAR T-cellernes persistens i tumormikromiljøet og placeringen af ​​CAR T-cellerne i forhold til injektionen.

VII. For at evaluere IL13R alfa 2 antigenekspressionsniveauer før og efter CAR T-celleterapi.

OVERSIGT: Dette er en dosis-eskaleringsundersøgelse. Patienterne tildeles 1 ud af 5 strata.

STRATUM I (Intratumoral levering) LUKKET FOR AKKURAT 03/02/2018: Patienter modtager IL13R alfa 2-specifik, hængselsoptimeret, 41BB-costimulerende CAR/trunkeret CD19-udtrykkende T-lymfocytter via intratumoralt kateter over 3 minutter ugentligt. Begyndende så tidligt som 1 uge senere, kan patienter modtage yderligere T-celle-infusioner, så længe patienterne forbliver berettigede, og der er et tilgængeligt produkt. Patienter, der udvikler sig med intrakavitær eller intratumoral administration, kan flytte til intraventrikulært kateter for de valgfrie infusioner.

STRATUM II (intrakavitær levering): Patienter modtager IL13R alfa 2-specifikke, hængselsoptimerede, 41BB-costimulerende CAR/trunkerede CD19-udtrykkende T-lymfocytter via intrakavitært kateter over 5 minutter ugentligt i 3 uger. Begyndende så tidligt som 1 uge senere kan patienter modtage yderligere T-celle-infusioner, så længe patienterne fortsat er kvalificerede, og der er et produkt tilgængeligt. Patienter, der udvikler sig med intrakavitær eller intratumoral administration, kan flytte til intraventrikulært kateter for de valgfrie infusioner.

STRATUM III (intraventrikulær levering): Patienter modtager IL13R alfa 2-specifikke, hængselsoptimerede, 41BB-costimulerende CAR/trunkerede CD19-udtrykkende T-lymfocytter via intraventrikulært kateter over 5 minutter ugentligt i 3 uger. Begyndende så tidligt som 1 uge senere kan patienter modtage yderligere T-celle-infusioner, så længe patienterne fortsat er kvalificerede, og der er et produkt tilgængeligt.

STRATUM IV (dobbelt levering): Patienterne modtager IL13R alfa 2-specifikke, hængselsoptimerede, 41BB-costimulerende CAR/trunkerede CD19-udtrykkende T-lymfocytter via intratumoralt kateter og intraventrikulært kateter over 5 minutter ugentligt i 3 uger. Begyndende så tidligt som 1 uge senere kan patienter modtage yderligere T-celle-infusioner, så længe patienterne fortsat er kvalificerede, og der er et produkt tilgængeligt. Baseret på klinisk respons efter de første 3 infusioner, kan studiets hovedinvestigator beslutte at fortsætte med de valgfrie infusioner på enten det ene eller begge steder (i stedet for at kræve injektioner på begge steder).

STRATUM V (dobbelt levering): Patienter modtager IL13 [EQ]BBzeta/trunkeret CD19[t]+ Tn/mem via intratumoralt kateter og intraventrikulært kateter over 5 minutter ugentligt i 3 uger. Begyndende så tidligt som 1 uge senere kan patienter modtage yderligere T-celle-infusioner, så længe patienterne fortsat er kvalificerede, og der er et produkt tilgængeligt. Baseret på klinisk respons efter de første 3 infusioner, kan studiets hovedinvestigator beslutte at fortsætte med de valgfrie infusioner på enten det ene eller begge steder (i stedet for at kræve injektioner på begge steder).

Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne op efter 4 uger, 3, 6, 8, 10 og 12 måneder og derefter årligt i 15 år.