mTORC1/2 抑制剂 AZD2014 或口服 AKT 抑制剂 AZD5363 用于复发性子宫内膜癌和卵巢癌

纳入标准：

• 任何经组织学证实的局部晚期复发性子宫内膜腺癌（癌肉瘤除外）、复发性高级别浆液性卵巢癌/原发性腹膜/输卵管癌，或有害的 BRCA 突变复发性卵巢癌/原发性腹膜/输卵管癌，且无治愈选择。有资格的;任何被证明患有转移性三阴性乳腺癌的患者，根据标准病理学测定定义为雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 阴性（< 10% 肿瘤染色）将符合条件
• 患者可能有无限的既往化疗方案，用于治疗复发性局部晚期子宫内膜癌、复发性卵巢癌或转移性三阴性乳腺癌；作为转移性疾病的一线治疗是可以接受的；允许先前接受过 PARP 抑制剂、MTOR 抑制剂和/或 AKT 抑制剂的患者参加；患者可能在使用之前的 PARP 抑制剂、MTOR 抑制剂或 AKT 抑制剂时出现进展，但他们可能没有因毒性而停药
• 除脱发外，在开始研究治疗时，之前化疗的任何未解决的毒性不应高于不良事件通用术语标准 (CTCAE)（4.0 版）1 级
• 患者应患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 所定义的可测量疾病；如果不存在可测量的疾病，则患者应患有可评估的疾病，例如胸腔积液、腹水，具有癌症抗原 125 (CA125) 妇科癌症组间 (GCIG) 标准
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 0 或 1
• 有生育能力的妇女及其伴侣必须同意从研究开始到最后一次服用研究药物后 30 天使用避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；应指导男性伴侣在研究期间采取避孕措施；有生育能力（完整子宫）的女性血清妊娠试验应为阴性；如果女性在研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即告诉她的主治医生；女性患者必须通过在筛选时满足以下其中一项来证明没有生育能力：a) 绝经后定义为 > 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后连续闭经 >= 12 个月； b) 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术但不是输卵管结扎术进行的不可逆手术绝育的文件
• 女性在服用研究药物期间不得哺乳
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（在进入/随机分组前 28 天内测量）
• 血红蛋白 >= 10 gm/dL（在进入/随机分组前 28 天内测量）
• 血小板 >= 100,000/mcL（在进入/随机分组前 28 天内测量）
• 血液学研究中存在 < 4% 的原始细胞（在进入/随机化前 28 天内测量）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（在进入/随机分组前 28 天内测量）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常值上限，除非肝脏受累于肿瘤，在这种情况下，ALT/AST 必须 =< 5 x ULN（在入组前 28 天内测量/随机化）
• 肌酐清除率 > 50 mL/min（通过 Cockcroft Gault 估计评估）（在进入/随机分组前 28 天内测量）
• 仅通过饮食措施控制良好且血红蛋白 A1c (HgA1c) < 8% 的 II 型糖尿病患者有资格参加；筛选时发现空腹血糖 >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) 或糖化血红蛋白 > 8% (64 mmol/mol) 的患者应根据当地政策评估适当的管理；那些仅靠饮食措施就能很好地控制糖尿病的人将有资格入选；需要胰岛素或口服降糖药进行常规管理的 I 型或 II 型糖尿病将被排除在外
• 患者必须能够吞咽和耐受口服药物，并且没有会妨碍 AZD2014、AZD5363 或奥拉帕尼（例如奥拉帕尼）吸收的胃肠道疾病。 无法控制的恶心、呕吐或腹泻；吸收不良综合征；溃疡病）
• 参与者的预期寿命必须 > 4 个月
• 患者必须能够理解并愿意签署知情同意书
• 仅用于扩展阶段：对于扩展阶段，患者必须有可测量的疾病可进行活检
• 仅用于扩展阶段：对于扩展阶段，患者必须拥有初次诊断或复发诊断时的存档标本

排除标准：

• 接受任何其他研究药物或任何其他抗癌药物的患者
• 患有子宫内膜癌肉瘤的患者；在没有有害 BRCA 突变的情况下具有非高级浆液性组织学的卵巢癌患者；如果患者有有害的 BRCA 突变，任何组织学都将被接受
• 复发的患者可以通过放疗或手术进行潜在的治愈性治疗
• 有除基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌以外的其他恶性肿瘤病史的患者，除非他们已经至少五年无病；患者可能患有子宫内膜癌、卵巢癌或乳腺癌的双原发灶
• 有骨髓增生异常综合征病史的患者
• 有症状、不受控制的脊髓压迫和/或脑转移的患者；不需要进行扫描以确认没有脑转移；如果在进入前至少 28 天开始，患者可以在研究前/研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇（方案禁止的除外）
• 在开始研究治疗后 28 天内接受过化疗、生物疗法、放射疗法、雄激素、沙利度胺、免疫疗法、其他抗癌药和任何研究药物的患者（不包括病灶部位的姑息性放疗），或使用过禁用的皮质类固醇研究治疗开始后 14 天内的方案
• 在进入研究前 28 天内进行过大手术或正在从手术的任何影响中恢复的患者；在进入研究前 2 周内接受过小手术的患者
• 静息心电图 (ECG) 在 24 小时内有 2 个或更多时间点的 Fridericia 校正 QT (QTcF) 间期 >= 470 毫秒或有长 QT 综合征家族史的患者
• 研究开始前 28 天内需要输血的患者
• 在研究开始前 2 周内接受过任何造血生长因子（例如非格司亭 [G-CSF]、沙格司亭 [GM-CSF]）的患者
• 在规定的清除期内接受某些药物和/或禁用物质的患者
• 已知对奥拉帕尼、AZD5363、AZD2014 或其任何赋形剂过敏的患者；对与奥拉帕尼、AZD5363 或 AZD2014 具有相似化学结构或类别的药物有过敏史的患者
• 由于其他 PARP 抑制剂、mTOR 抑制剂、PI3 激酶抑制剂或 AKT 抑制剂，每个治疗研究者经历过无法忍受的不良事件的患者
• 目前或在过去 12 个月内经历过以下任何程序或情况的患者：a) 冠状动脉旁路移植术； b) 血管成形术； c) 血管支架； d) 心肌梗塞； e) 心绞痛； f)充血性心力衰竭纽约心脏协会等级>=2； g) 需要持续治疗的室性心律失常； h) 不受控制的室上性心律失常，包括房颤； i) 出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作或任何其他中枢神经系统出血
• 基线超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 异常（左心室射血分数 [LVEF] < 50%）的患者；如果执行 MUGA，将使用适当的校正
• 进入研究后 12 个月内患有尖端扭转型室速的患者
• 无法控制的低血压患者（收缩压 < 90 mmHg 和/或舒张压 < 50 mmHg）
• 蛋白尿患者（试纸 3+ 或尿液分析 300 mg/dL 或 > 500 mg/dL/24 小时）
• 研究者判断患有 I 型糖尿病或不受控制的 II 型糖尿病（HbA1c > 8 % 当地评估）的患者
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，严重的肝功能损害、间质性肺病[双侧、弥漫性、实质性肺病]、不受控制的慢性肾病[肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒])，或当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏状况，或未控制的高血压（血压 >= 140/90），活动性出血素质或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒；不需要筛查慢性病
• 经研究者判断，患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求
• 仅用于扩展阶段：缺乏用于活检的可及肿瘤
• 缺少初次或复发诊断时的存档标本