Inibidor mTORC1/2 AZD2014 ou Inibidor oral AKT AZD5363 para endométrio e ovário recorrentes

Critério de inclusão:

• Qualquer adenocarcinoma endometrial recorrente localmente avançado confirmado histologicamente (exceto carcinossarcoma), carcinoma seroso de alto grau recorrente de ovário/peritônio primário/trompa de Falópio ou câncer de ovário recorrente/peritônio primário/trompa de Falópio deletério mutante BRCA para o qual nenhuma opção curativa está disponível será elegível; qualquer paciente com câncer de mama metastático triplo negativo comprovado, definido a partir de ensaios patológicos padrão como negativo para receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) (< 10% de coloração do tumor) será elegível
• As pacientes podem ter esquemas quimioterápicos anteriores ilimitados para tratamento de carcinoma endometrial localmente avançado recorrente, carcinoma ovariano recorrente ou câncer de mama metastático triplo negativo; o tratamento como terapia de primeira linha para doença metastática é aceitável; pacientes que receberam anteriormente inibidores de PARP, inibidores de MTOR e/ou inibidores de AKT podem participar; os pacientes podem ter progredido com inibidor de PARP anterior, inibidor de MTOR ou inibidor de AKT, mas podem não ter descontinuado o medicamento por toxicidade
• Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da quimioterapia anterior não devem ser superiores ao Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (versão 4.0) grau 1 no momento do início do tratamento do estudo
• Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1; se nenhuma doença mensurável estiver presente, os pacientes devem ter doença avaliável, como derrame pleural, ascite, com critérios de antígeno de câncer 125 (CA125) Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros devem concordar em usar contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) desde a entrada no estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo; os parceiros do sexo masculino devem ser instruídos a usar métodos contraceptivos durante o período do estudo; as mulheres com potencial para engravidar (útero intacto) devem ter um teste de gravidez sérico negativo; se uma mulher ficar grávida ou suspeitar que está grávida durante o estudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente; pacientes do sexo feminino devem ter evidência de não potencial para engravidar cumprindo 1 dos seguintes itens na triagem: a) pós-menopausa definida como > 50 anos de idade e amenorreica por >= 12 meses consecutivos após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos; b) documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
• As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem tomando os medicamentos do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (medida 28 dias antes da entrada/randomização)
• Hemoglobina >= 10 gm/dL (medida 28 dias antes da entrada/randomização)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (medidas 28 dias antes da entrada/randomização)
• Presença de < 4% de blastos em estudos hematológicos (medidos 28 dias antes da entrada/randomização)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (medido 28 dias antes da entrada/randomização)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal, a menos que o fígado esteja envolvido com tumor, nesse caso, ALT/AST deve ser =< 5 x LSN (medido dentro de 28 dias antes da entrada/ Randomization)
• Depuração de creatinina > 50 mL/min (avaliado pela estimativa de Cockcroft Gault) (medido 28 dias antes da entrada/randomização)
• Pacientes com diabetes mellitus tipo II bem controlado apenas com medidas dietéticas e com hemoglobina A1c (HgA1c) < 8% são elegíveis para participar; pacientes com glicose em jejum >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) ou hemoglobina glicosilada > 8% (64 mmol/mol) na triagem devem ser avaliados quanto ao manejo adequado de acordo com a política local; aqueles nos quais as medidas dietéticas por si só fornecem um bom controle diabético serão elegíveis para inclusão; diabetes mellitus tipo I ou II que requeiram insulina ou hipoglicemiantes orais para tratamento de rotina serão excluídos
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e tolerar medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de AZD2014, AZD5363 ou olaparibe (por exemplo, náuseas, vómitos ou diarreia descontrolados; síndrome de má absorção; doença ulcerosa)
• A expectativa de vida dos participantes deve ser > 4 meses
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado
• APENAS PARA A FASE DE EXPANSÃO: Para a fase de expansão, os pacientes devem ter doença mensurável acessível para biópsia
• APENAS PARA A FASE DE EXPANSÃO: Para a fase de expansão, os pacientes devem ter amostras de arquivo do momento do diagnóstico primário ou de recorrência

Critério de exclusão:

• Pacientes recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou quaisquer agentes anticancerígenos adicionais
• Pacientes com carcinossarcoma endometrial; pacientes com câncer de ovário com histologia diferente da serosa de alto grau na ausência de uma mutação BRCA deletéria; se o paciente tiver uma mutação BRCA deletéria, qualquer histologia será aceita
• Pacientes com recorrências passíveis de tratamento potencialmente curativo com radioterapia ou cirurgia
• Pacientes com histórico de outras malignidades, exceto câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer cervical in situ, a menos que estejam livres de doença há pelo menos cinco anos; pacientes podem ter duas primárias de câncer de endométrio, ovário ou mama
• Pacientes com histórico de síndrome mielodisplásica
• Pacientes com compressão medular sintomática e descontrolada e/ou metástases cerebrais; não é necessária uma varredura para confirmar a ausência de metástase cerebral; os pacientes podem receber uma dose estável de corticosteróides (exceto aqueles proibidos pelo protocolo) antes/durante o estudo se estes tiverem sido iniciados pelo menos 28 dias antes da entrada
• Pacientes que receberam quimioterapia, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, imunoterapia, outros agentes anticancerígenos e quaisquer agentes em investigação no período de 28 dias após o início do tratamento do estudo (não incluindo radioterapia paliativa em locais focais) ou corticosteroides proibidos por protocolo dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
• Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte 28 dias antes da entrada no estudo ou estão se recuperando de qualquer efeito da cirurgia; pacientes que tiveram uma pequena cirurgia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo
• Pacientes com eletrocardiograma (ECG) em repouso com intervalo QT (QTcF) corrigido de Fridericia >= 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
• Pacientes que precisaram de transfusão de sangue 28 dias antes do início do estudo
• Pacientes que receberam qualquer fator de crescimento hemopoiético (por exemplo, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) dentro de 2 semanas antes do início do estudo
• Pacientes recebendo certos medicamentos e/ou substâncias que são proibidas dentro dos períodos de wash-out estabelecidos
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao olaparib, AZD5363, AZD2014 ou a qualquer um dos seus excipientes; pacientes com história de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante a olaparibe, AZD5363 ou AZD2014
• Pacientes que tiveram eventos adversos intoleráveis ​​por investigador de tratamento devido a outros inibidores de PARP, inibidores de mTOR, inibidores de PI3 quinase ou inibidores de AKT
• Pacientes que passaram por qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições atualmente ou nos últimos 12 meses: a) enxerto de revascularização do miocárdio; b) angioplastia; c) stent vascular; d) infarto do miocárdio; e) angina de peito; f) insuficiência cardíaca congestiva grau New York Heart Association >= 2; g) arritmias ventriculares que requerem terapia contínua; h) arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, que não são controladas; i) acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do sistema nervoso central
• Pacientes com ecocardiograma anormal (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) no início do estudo (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] < 50%); correção apropriada a ser usada se um MUGA for realizado
• Pacientes com torsades de pointes dentro de 12 meses após a entrada no estudo
• Pacientes com hipotensão não controlada (pressão arterial sistólica < 90 mmHg e/ou pressão arterial diastólica < 50 mmHg)
• Pacientes com proteinúria (3+ na vareta ou 300 mg/dL na análise de urina ou > 500 mg/dL/24 horas)
• Pacientes com diabetes tipo I ou tipo II não controlado (HbA1c > 8% avaliado localmente) conforme julgado pelo investigador
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas (por exemplo, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa], doenças renais crônicas não controladas [glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal ]), ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais, ou hipertensão não controlada (pressão arterial >= 140/90), diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana; triagem para condições crônicas não é necessária
• Conforme julgado pelo investigador, o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
• APENAS PARA FASE DE EXPANSÃO: Falta de tumor acessível para biópsia
• Falta de espécimes de arquivo desde o momento do diagnóstico primário ou de recorrência