Inhibitor mTORC1/2 AZD2014 nebo perorální inhibitor AKT AZD5363 pro recidivující endometrium a vaječníky

Kritéria pro zařazení:

• Jakýkoli histologicky potvrzený lokálně pokročilý recidivující adenokarcinom endometria (kromě karcinosarkomu), recidivující serózní karcinom vaječníků/primární peritoneální/vejcovodu vysokého stupně nebo škodlivý recidivující karcinom ovaria/primární peritonea/vajcovodu s mutací BRCA, pro které není k dispozici žádná kurativní možnost vhodný; každý pacient, u kterého bylo prokázáno, že má metastatický triple negativní karcinom prsu, definovaný standardními patologickými testy jako negativní na estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) (< 10% barvení nádoru), bude způsobilý
• Pacientky mohou mít neomezené předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu rekurentního lokálně pokročilého karcinomu endometria, recidivujícího karcinomu ovaria nebo metastatického triple negativního karcinomu prsu; léčba jako frontová terapie metastatického onemocnění je přijatelná; pacienti, kteří již dříve dostávali inhibitory PARP, inhibitory MTOR a/nebo inhibitory AKT, se mohou zúčastnit; pacienti mohli progredovat na předchozím inhibitoru PARP, inhibitoru MTOR nebo inhibitoru AKT, ale nemuseli vysadit lék z důvodu toxicity
• S výjimkou alopecie by jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí chemoterapie neměla být vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 4.0) stupně 1 v době zahájení léčby studiem
• Pacienti by měli mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1; pokud není přítomno žádné měřitelné onemocnění, pacienti by měli mít vyhodnotitelné onemocnění, jako je pleurální výpotek, ascites, s kritérii rakovinového antigenu 125 (CA125) Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Ženy ve fertilním věku a jejich partneři musí souhlasit s používáním antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od vstupu do studie do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku; mužští partneři by měli být poučeni o používání antikoncepce během období studie; ženy ve fertilním věku (intaktní děloha) by měly mít negativní těhotenský test v séru; pokud žena během studie otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by to okamžitě oznámit svému ošetřujícímu lékaři; pacientky musí mít při screeningu důkaz o schopnosti otěhotnět splněním 1 z následujících podmínek: a) postmenopauzální definované jako > 50 let a amenoreické po dobu >= 12 po sobě jdoucích měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních terapií; b) dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací
• Ženy během užívání studovaných léků nesmí kojit
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL (měřeno během 28 dnů před vstupem/randomizací)
• Hemoglobin >= 10 gm/dl (měřeno během 28 dnů před vstupem/randomizací)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (měřeno do 28 dnů před vstupem/randomizací)
• Přítomnost < 4 % blastů v hematologických studiích (měřeno během 28 dnů před vstupem/randomizací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (měřeno během 28 dnů před vstupem/randomizací)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normálu, pokud nejsou játra postižena nádorem, v takovém případě musí být ALT/AST =< 5 x ULN (měřeno do 28 dnů před vstupem/ randomizace)
• Clearance kreatininu > 50 ml/min (hodnoceno podle odhadu Cockcrofta Gaulta) (měřeno během 28 dnů před vstupem/randomizací)
• Pacienti s diabetes mellitus typu II, který je dobře kontrolován pouze dietními opatřeními a mají hemoglobin A1c (HgA1c) < 8 %, jsou způsobilí k účasti; pacienti, u kterých byla při screeningu zjištěna glykémie nalačno >= 7 mmol/l (>= 126 mg/dl) nebo glykosylovaný hemoglobin > 8 % (64 mmol/mol), by měli být posouzeni za účelem vhodné léčby v souladu s místní politikou; ti, u nichž samotná dietní opatření poskytují dobrou kontrolu diabetu, budou způsobilí k zařazení; Diabetes mellitus typu I nebo II vyžadující k běžné léčbě buď inzulín nebo perorální hypoglykemii, bude vyloučen
• Pacienti musí být schopni polykat a tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání AZD2014, AZD5363 nebo olaparibu (např. nekontrolovaná nevolnost, zvracení nebo průjem; malabsorpční syndrom; ulcerózní onemocnění)
• Předpokládaná délka života účastníků musí být > 4 měsíce
• Pacienti musí být schopni rozumět a být ochotni podepsat informovaný souhlas
• POUZE PRO FÁZI EXPANZE: Pro fázi expanze musí mít pacienti měřitelné onemocnění dostupné pro biopsii
• POUZE PRO FÁZI EXPANZE: Pro fázi expanze musí mít pacienti archivní vzorky z doby primární nebo rekurentní diagnózy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakákoli další zkoumaná činidla nebo jakákoli další protirakovinná činidla
• Pacientky, které mají endometriální karcinosarkom; pacientky s rakovinou vaječníků, které mají histologii jinou než serózní s vysokým stupněm malignity bez přítomnosti škodlivé mutace BRCA; pokud má pacient škodlivou mutaci BRCA, bude akceptována jakákoliv histologie
• Pacienti s recidivami, které jsou přístupné potenciálně kurativní léčbě radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem
• pacientky, které mají v anamnéze jiné zhoubné nádory kromě bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, pokud nebyly bez onemocnění po dobu alespoň pěti let; pacientky mohou mít duální primární karcinomy endometria, vaječníků nebo prsu
• Pacienti, kteří mají v anamnéze myelodysplastický syndrom
• Pacienti, kteří mají symptomatickou, nekontrolovanou kompresi míchy a/nebo metastázy v mozku; sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není vyžadován; pacienti mohou dostávat stabilní dávku kortikosteroidů (kromě těch, které jsou protokolem zakázané) před/během studie, pokud byly zahájeny alespoň 28 dní před vstupem
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii, biologickou terapii, radiační terapii, androgeny, thalidomid, imunoterapii, jiná protinádorová léčiva a jakákoliv hodnocená léčiva do 28 dnů od zahájení studijní léčby (kromě paliativní radioterapie v ohniskových místech) nebo kortikosteroidy, které jsou zakázány podle protokolu do 14 dnů od zahájení studijní léčby
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 28 dnů před vstupem do studie nebo se zotavují z jakýchkoli účinků chirurgického zákroku; pacienti, kteří podstoupili menší chirurgický zákrok během 2 týdnů před vstupem do studie
• Pacienti, kteří mají klidový elektrokardiogram (EKG) s intervalem QT (QTcF) korigovaným podle Fridericie >= 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo s rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT
• Pacienti, kteří požadovali krevní transfuzi do 28 dnů před zahájením studie
• Pacienti, kteří dostávali jakékoli hemopoetické růstové faktory (např. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) během 2 týdnů před zahájením studie
• Pacienti, kteří dostávají určité léky a/nebo látky, které jsou zakázány během uvedených vymývacích období
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib, AZD5363, AZD2014 nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku; pacienti s anamnézou přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako olaparib, AZD5363 nebo AZD2014
• Pacienti, u kterých se na ošetřujícího zkoušejícího vyskytly netolerovatelné nežádoucí příhody způsobené jinými inhibitory PARP, inhibitory mTOR, inhibitory PI3 kinázy nebo inhibitory AKT
• Pacienti, kteří v současnosti nebo v předchozích 12 měsících prodělali některý z následujících postupů nebo stavů: a) bypass koronární artérie; b) angioplastika; c) vaskulární stent; d) infarkt myokardu; e) angina pectoris; f) městnavé srdeční selhání stupeň New York Heart Association >= 2; g) ventrikulární arytmie vyžadující kontinuální terapii; h) supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované; i) hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
• Pacienti, kteří mají na začátku abnormální echokardiogram (ECHO) nebo vícenásobný akviziční sken (MUGA) (ejekční frakce levé komory [LVEF] < 50 %); vhodná korekce, která se má použít, pokud se provádí MUGA
• Pacienti s torsades de pointes do 12 měsíců od vstupu do studie
• Pacienti s nekontrolovanou hypotenzí (systolický krevní tlak < 90 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak < 50 mmHg)
• Pacienti s proteinurií (3+ na měrce nebo 300 mg/dl při analýze moči nebo > 500 mg/dl/24 hodin)
• Pacienti s diabetem typu I nebo nekontrolovaným diabetem typu II (HbA1c > 8 % hodnoceno lokálně) podle posouzení zkoušejícího
• Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění (např. těžké poškození jater, intersticiální onemocnění plic [bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic], nekontrolované chronické onemocnění ledvin [glomerulonefritida, nefritický syndrom, Fanconiho syndrom nebo renální tubulární acidóza ]), nebo současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, nebo nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak >= 140/90), aktivní krvácivá diatéza nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience; screening na chronické stavy není nutný
• Podle posouzení zkoušejícího není pacient vhodný pro účast ve studii a je nepravděpodobné, že by dodržel postupy, omezení a požadavky studie.
• POUZE PRO FÁZI EXPANZE: Nedostatek dostupného nádoru pro biopsii
• Nedostatek archivních vzorků z doby primární nebo rekurentní diagnózy