mTORC1/2-hæmmer AZD2014 eller den orale AKT-hæmmer AZD5363 til tilbagevendende endometrie og ovarie

Inklusionskriterier:

• Ethvert histologisk bekræftet lokalt fremskredent recidiverende endometrielt adenokarcinom (undtagen carcinosarkom), recidiverende højgradigt serøst ovarie-/primært peritonealt/æggelederkarcinom eller skadeligt BRCA-mutant recidiverende ovarie-/primært peritonealt/æggeledercancer, for hvem der ikke vil være nogen helbredende mulighed. berettiget; enhver patient, der har vist sig at have metastatisk trippel negativ brystkræft, defineret ud fra standard patologiske assays som negativ for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) (< 10 % tumorfarvning) vil være berettiget
• Patienter kan have ubegrænsede tidligere kemoterapeutiske regimer til behandling af recidiverende lokalt fremskreden endometriecarcinom, recidiverende ovariecarcinom eller metastatisk trippel negativ brystcancer; behandling som frontlinjeterapi for metastatisk sygdom er acceptabel; patienter, der tidligere har modtaget PARP-hæmmere, MTOR-hæmmere og/eller AKT-hæmmere, får lov til at deltage; patienter kan have udviklet sig med tidligere PARP-hæmmer, MTOR-hæmmer eller AKT-hæmmer, men de har muligvis ikke seponeret lægemidlet på grund af toksicitet
• Med undtagelse af alopeci bør eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere kemoterapi ikke være større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) grad 1 på tidspunktet for start af studiebehandlingen
• Patienter bør have målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; hvis der ikke er nogen målbar sygdom til stede, bør patienter have en sygdom, der kan vurderes, såsom pleural effusion, ascites, med cancerantigen 125 (CA125) Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) kriterier
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere skal acceptere at bruge prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) fra studiestart indtil 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; mandlige partnere bør instrueres i at bruge prævention i løbet af undersøgelsesperioden; kvinder i den fødedygtige alder (intakt livmoder) bør have en negativ serumgraviditetstest; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid under undersøgelsen, skal hun straks fortælle det til sin behandlende læge; kvindelige patienter skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde 1 af følgende ved screening: a) postmenopausal defineret som > 50 år og amenorrheisk i >= 12 på hinanden følgende måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; b) dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• Kvinder må ikke amme, mens de tager undersøgelsesmedicinen
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (målt inden for 28 dage før indtræden/randomisering)
• Hæmoglobin >= 10 gm/dL (målt inden for 28 dage før indrejse/randomisering)
• Blodplader >= 100.000/mcL (målt inden for 28 dage før indtræden/randomisering)
• Tilstedeværelse af < 4 % blaster på hæmatologiske undersøgelser (målt inden for 28 dage før indtræden/randomisering)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (målt inden for 28 dage før indtræden/randomisering)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse, medmindre leveren er involveret med tumor, i så fald skal ALAT/AST være =< 5 x ULN (målt inden for 28 dage før indtræden/ randomisering)
• Kreatininclearance > 50 ml/min (vurderet ved Cockcroft Gault-estimering) (målt inden for 28 dage før indtræden/randomisering)
• Patienter med type II-diabetes mellitus, som er godt kontrolleret af diætforanstaltninger alene og har et hæmoglobin A1c (HgA1c) < 8 %, er berettiget til at deltage; patienter, der har fundet en fastende glukose >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) eller glykosyleret hæmoglobin > 8 % (64 mmol/mol) ved screening, bør vurderes for passende behandling i henhold til lokal politik; dem, hvor diætforanstaltninger alene giver god diabeteskontrol, vil være berettiget til inklusion; Type I eller II diabetes mellitus, der kræver enten insulin eller orale hypoglykæmi til rutinemæssig behandling, vil blive udelukket
• Patienter skal være i stand til at sluge og tolerere oral medicin og ikke have gastrointestinale sygdomme, der vil udelukke absorption af AZD2014, AZD5363 eller olaparib (f. ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré; malabsorptionssyndrom; ulcerøs sygdom)
• Deltageres forventede levetid skal være > 4 måneder
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et informeret samtykke
• KUN TIL EKSPANSIONSFASE: Til udvidelsesfasen skal patienter have målbar sygdom tilgængelig for biopsi
• KUN TIL EKSPANSIONSFASE: Til udvidelsesfasen skal patienter have arkivprøver fra tidspunktet for primær- eller recidivdiagnose

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler eller yderligere anticancermidler
• Patienter, der har endometriecarcinosarkom; patienter med ovariecancer, som har anden histologi end serøs af høj kvalitet i fravær af en skadelig BRCA-mutation; hvis patienten har en skadelig BRCA-mutation, vil enhver histologi blive accepteret
• Patienter, der har recidiv, der er modtagelige for potentielt helbredende behandling med strålebehandling eller kirurgi
• Patienter, der har en historie med andre maligniteter undtagen basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, medmindre de har været sygdomsfrie i mindst fem år; patienter kan have dobbelt primære af endometrie-, ovarie- eller brystkræft
• Patienter, der tidligere har haft myelodysplastisk syndrom
• Patienter, der har symptomatisk, ukontrolleret rygmarvskompression og/eller hjernemetastaser; en scanning for at bekræfte fravær af hjernemetastaser er ikke påkrævet; patienter kan modtage en stabil dosis af kortikosteroider (undtagen dem, der er forbudt ifølge protokol) før/under undersøgelsen, hvis disse blev startet mindst 28 dage før indrejse
• Patienter, der tidligere har fået kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre anticancermidler og eventuelle forsøgsmidler inden for 28 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen (ikke inklusive palliativ strålebehandling på fokale steder), eller kortikosteroider, der er forbudt pr. protokol inden for 14 dage efter start af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage før indtræden i undersøgelsen eller er ved at komme sig efter nogen virkninger af operationen; patienter, der har fået foretaget en mindre operation inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen
• Patienter, der har et hvile-elektrokardiogram (EKG) med et Fridericia-korrigeret QT (QTcF)-interval på >= 470 msek ved 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller en familiehistorie med langt QT-syndrom
• Patienter, der har krævet en blodtransfusion inden for 28 dage før studiestart
• Patienter, der har modtaget nogen hæmopoietiske vækstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) inden for 2 uger før studiestart
• Patienter, der modtager visse medikamenter og/eller stoffer, der er forbudte inden for de angivne udvaskningsperioder
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib, AZD5363, AZD2014 eller et eller flere af deres hjælpestoffer; patienter med en historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som olaparib, AZD5363 eller AZD2014
• Patienter, der har oplevet utålelige bivirkninger pr. behandlende investigator på grund af andre PARP-hæmmere, mTOR-hæmmere, PI3-kinasehæmmere eller AKT-hæmmere
• Patienter, der har oplevet nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 12 måneder: a) koronararterie-bypasstransplantat; b) angioplastik; c) vaskulær stent; d) myokardieinfarkt; e) angina pectoris; f) kongestiv hjertesvigt New York Heart Association grad >= 2; g) ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi; h) supraventrikulære arytmier, herunder atrieflimren, som er ukontrollerede; i) hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
• Patienter, der har unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %); passende korrektion, der skal bruges, hvis en MUGA udføres
• Patienter med torsades de pointes inden for 12 måneder efter studiestart
• Patienter med ukontrolleret hypotension (systolisk blodtryk < 90 mmHg og/eller diastolisk blodtryk < 50 mmHg)
• Patienter med proteinuri (3+ på oliepind eller 300 mg/dL ved urinanalyse eller > 500 mg/dL/24 timer)
• Patienter med diabetes type I eller ukontrolleret type II (HbA1c > 8 % vurderet lokalt) som vurderet af investigator
• Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. alvorlig leverinsufficiens, interstitiel lungesygdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom], ukontrollerede kroniske nyresygdomme [glomerulonefritis, nefritisk syndrom eller renal tuber syndrom ]), eller aktuelle ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertetilstande, eller ukontrolleret hypertension (blodtryk >= 140/90), aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus; screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Som investigator vurderer, er patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
• KUN TIL EKSPANSIONSFASE: Mangel på tilgængelig tumor til biopsi
• Mangel på arkivprøver fra tidspunktet for primær- eller recidivdiagnose