mTORC1/2-remmer AZD2014 of de orale AKT-remmer AZD5363 voor recidiverend endometrium en ovarium

Inclusiecriteria:

• Elk histologisch bevestigd lokaal gevorderd recidiverend adenocarcinoom van het endometrium (behalve carcinosarcoom), recidiverend hooggradig sereus ovarium-/primair peritoneaal-/eileidercarcinoom, of schadelijk BRCA-gemuteerd terugkerend ovarium-/primair peritoneaal-/eileiderkanker waarvoor geen curatieve optie beschikbaar is, zal worden behandeld. in aanmerking komend; elke patiënt waarvan is bewezen dat hij uitgezaaide triple-negatieve borstkanker heeft, gedefinieerd op basis van standaard pathologische assays als negatief voor oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) (< 10% tumorkleuring) komt in aanmerking
• Patiënten kunnen onbeperkt voorafgaande chemotherapeutische regimes hebben voor de behandeling van recidiverend lokaal gevorderd endometriumcarcinoom, recidiverend ovariumcarcinoom of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker; behandeling als eerstelijnstherapie voor gemetastaseerde ziekte is aanvaardbaar; patiënten die eerder PARP-remmers, MTOR-remmers en/of AKT-remmers hebben gekregen, mogen deelnemen; patiënten kunnen progressie hebben gemaakt met eerdere PARP-remmers, MTOR-remmers of AKT-remmers, maar ze zijn mogelijk niet gestopt met het geneesmiddel vanwege toxiciteit
• Met uitzondering van alopecia mogen onopgeloste toxiciteiten van eerdere chemotherapie niet groter zijn dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 4.0) graad 1 op het moment dat de studiebehandeling start
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; als er geen meetbare ziekte aanwezig is, moeten patiënten een beoordeelbare ziekte hebben, zoals pleurale effusie, ascites, met criteria voor kankerantigeen 125 (CA125) Gynaecologische Kanker Intergroep (GCIG)
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het begin van het onderzoek tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; mannelijke partners moeten worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken tijdens de studieperiode; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (intacte baarmoeder) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens de studie, moet ze dit onmiddellijk aan haar behandelend arts vertellen; vrouwelijke patiënten moeten kunnen aantonen dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan 1 van de volgende criteria te voldoen: a) postmenopauzaal gedefinieerd als > 50 jaar oud en amenorroe gedurende >= 12 opeenvolgende maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; b) documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van de onderzoeksmedicatie
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie)
• Hemoglobine >= 10 g/dL (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan binnenkomst/randomisatie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie)
• Aanwezigheid van < 4% blasten in hematologische onderzoeken (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan binnenkomst/randomisatie)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal, tenzij de lever betrokken is bij de tumor, in dat geval moet ALAT/ASAT =< 5 x ULN zijn (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan binnenkomst/ randomisatie)
• Creatinineklaring > 50 ml/min (beoordeeld door Cockcroft Gault-schatting) (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie)
• Patiënten met diabetes mellitus type II die goed onder controle is door alleen dieetmaatregelen en een hemoglobine A1c (HgA1c) < 8% hebben, komen in aanmerking voor deelname; patiënten die bij de screening een nuchtere glucose >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) of geglycosyleerd hemoglobine > 8% (64 mmol/mol) hebben, moeten worden beoordeeld op passende behandeling volgens lokaal beleid; degenen bij wie alleen dieetmaatregelen een goede diabetesregulatie opleveren, komen in aanmerking voor opname; diabetes mellitus type I of II waarvoor insuline of orale bloedglucoseverlagende middelen nodig zijn voor routinematige behandeling, wordt uitgesloten
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en verdragen en mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie van AZD2014, AZD5363 of olaparib (bijv. ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree; malabsorptiesyndroom; ulceratieve ziekte)
• De levensverwachting van deelnemers moet > 4 maanden zijn
• Patiënten moeten een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn om een ​​geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• ALLEEN VOOR EXPANSIEFASE: Voor de expansiefase moeten patiënten een meetbare ziekte hebben die toegankelijk is voor biopsie
• ALLEEN VOOR EXPANSIEFASE: Voor de expansiefase moeten patiënten beschikken over gearchiveerde specimens vanaf het moment van primaire diagnose of recidiefdiagnose

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen of aanvullende middelen tegen kanker krijgen
• Patiënten met endometriumcarcinosarcoom; patiënten met eierstokkanker die een andere histologie hebben dan hoogwaardig sereus zonder een schadelijke BRCA-mutatie; als de patiënt een schadelijke BRCA-mutatie heeft, wordt elke histologie geaccepteerd
• Patiënten met recidieven die vatbaar zijn voor mogelijk curatieve behandeling met bestralingstherapie of chirurgie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ, tenzij ze ten minste vijf jaar ziektevrij zijn; patiënten kunnen dubbele voorverkiezingen van endometrium-, eierstok- of borstkanker hebben
• Patiënten met een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom
• Patiënten met symptomatische, ongecontroleerde compressie van het ruggenmerg en/of hersenmetastasen; een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet vereist; patiënten kunnen vóór/tijdens de studie een stabiele dosis corticosteroïden krijgen (behalve de corticosteroïden die volgens het protocol verboden zijn) als hiermee ten minste 28 dagen vóór aanvang van de studie is begonnen
• Patiënten die eerder chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie, androgenen, thalidomide, immunotherapie, andere middelen tegen kanker en eventuele onderzoeksmiddelen hebben gehad binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling (exclusief palliatieve radiotherapie op focale plaatsen), of corticosteroïden die per protocol binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling
• Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een grote operatie hebben ondergaan of die herstellende zijn van de gevolgen van een operatie; patiënten die een kleine operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten met een rust-elektrocardiogram (ECG) met een Fridericia gecorrigeerd QT (QTcF)-interval van >= 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek een bloedtransfusie nodig hadden
• Patiënten die hemopoëtische groeifactoren (bijv. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek
• Patiënten die bepaalde medicijnen en/of substanties krijgen die verboden zijn binnen de vermelde wash-out-periodes
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib, AZD5363, AZD2014 of een van hun hulpstoffen; patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als olaparib, AZD5363 of AZD2014
• Patiënten die per behandelend onderzoeker onaanvaardbare bijwerkingen hebben ervaren als gevolg van andere PARP-remmers, mTOR-remmers, PI3-kinaseremmers of AKT-remmers
• Patiënten die op dit moment of in de voorgaande 12 maanden een van de volgende procedures of aandoeningen hebben doorgemaakt: a) coronaire bypass-transplantaat; b) angioplastiek; c) vasculaire stent; d) myocardinfarct; e) angina pectoris; f) congestief hartfalen New York Heart Association graad >= 2; g) ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen; h) supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren, die niet onder controle zijn; i) hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of andere bloedingen van het centrale zenuwstelsel
• Patiënten met een abnormaal echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA) bij baseline (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] < 50%); passende correctie die moet worden gebruikt als een MUGA wordt uitgevoerd
• Patiënten met torsades de pointes binnen 12 maanden na deelname aan de studie
• Patiënten met ongecontroleerde hypotensie (systolische bloeddruk < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk < 50 mmHg)
• Patiënten met proteïnurie (3+ op dipstick of 300 mg/dL op urine-analyse of > 500 mg/dL/24 uur)
• Patiënten met diabetes type I of ongecontroleerd type II (HbA1c > 8 % lokaal bepaald) zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte [bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte], ongecontroleerde chronische nierziekten [glomerulonefritis, nefrotisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose). ]), of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, of ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk >= 140/90), actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus; screening op chronische aandoeningen is niet vereist
• Naar het oordeel van de onderzoeker is de patiënt niet geschikt om deel te nemen aan het onderzoek en het is onwaarschijnlijk dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
• ALLEEN VOOR EXPANSIEFASE: Gebrek aan toegankelijke tumor voor biopsie
• Gebrek aan archiefmonsters vanaf het moment van primaire diagnose of recidiefdiagnose