mTORC1/2-inhibiittori AZD2014 tai oraalinen AKT-estäjä AZD5363 uusiutuvalle kohdun limakalvolle ja munasarjalle

Sisällyttämiskriteerit:

• Mikä tahansa histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt uusiutuva endometriumin adenokarsinooma (paitsi karsinosarkooma), uusiutuva korkea-asteinen seroosi munasarja-/primaarinen vatsakalvon/munaputkisyöpä tai haitallinen BRCA-mutantti toistuva munasarja-/primaarinen vatsakalvon/munanjohdinsyöpä, jolle ei ole parannuskeinoa tukikelpoinen; Kaikki potilaat, joilla on osoitettu olevan metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä ja jotka on standardipatologisissa määrityksissä määritelty estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PR) suhteen negatiivisiksi (< 10 % kasvainvärjäytymistä), ovat kelvollisia.
• Potilailla voi olla rajattomasti aikaisempia kemoterapeuttisia hoito-ohjelmia toistuvan paikallisesti edenneen kohdun limakalvosyövän, uusiutuvan munasarjasyövän tai metastaattisen kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän hoitoon; hoito etäpesäkkeiden etulinjan hoitona on hyväksyttävää; potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PARP-estäjiä, MTOR-estäjiä ja/tai AKT-estäjiä, saavat osallistua; potilaat ovat saattaneet edetä aiemman PARP-estäjän, MTOR-estäjän tai AKT-estäjän käytön yhteydessä, mutta he eivät ehkä ole lopettaneet lääkettä toksisuuden vuoksi
• Hiustenlähtöä lukuun ottamatta, aiemmasta solunsalpaajahoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuusvaikutukset eivät saa olla suurempia kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) (versio 4.0) luokka 1 tutkimushoidon aloitushetkellä.
• Potilailla tulee olla mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti; jos mitattavissa olevaa sairautta ei ole, potilailla tulee olla arvioitavissa oleva sairaus, kuten keuhkopussin effuusio, askites, syöpäantigeenin 125 (CA125) kriteereillä Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)
• Potilaiden ECOG-suorituskyvyn on oltava 0 tai 1
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän kumppaninsa on suostuttava käyttämään ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) tutkimukseen osallistumisesta 30 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta. miespuolisia kumppaneita tulee neuvoa käyttämään ehkäisyä tutkimusjakson aikana; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (ehjä kohtu) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana tutkimuksen aikana, hänen tulee kertoa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; naispotilailla on oltava näyttöä siitä, että he eivät ole raskaana, täyttämällä yksi seuraavista seulonnassa: a) postmenopausaaliset yli 50-vuotiaat ja kuukautiset yli 12 peräkkäisen kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; b) dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidomalla
• Naiset eivät saa imettää tutkimuslääkkeiden käytön aikana
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (mitattu 28 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista)
• Hemoglobiini >= 10 g/dl (mitattu 28 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (mitattu 28 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista)
• < 4 %:n blastien esiintyminen hematologisissa tutkimuksissa (mitattu 28 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (mitattu 28 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksa ole osallisena kasvaimessa, siinä tapauksessa ALAT/AST:n on oltava = < 5 x ULN (mitattu 28 päivän sisällä ennen tuloa/ satunnaistaminen)
• Kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (arvioitu Cockcroft Gaultin arviolla) (mitattu 28 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista)
• Potilaat, joilla on tyypin II diabetes mellitus, joka on hyvin hallinnassa pelkällä ruokavaliolla ja joiden hemoglobiini A1c (HgA1c) on < 8 %, voivat osallistua. Potilaiden, joiden paastoglukoosipitoisuus on >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dl) tai glykosyloitunut hemoglobiini > 8 % (64 mmol/mol) seulonnassa, tulee arvioida asianmukaista hoitoa paikallisten ohjeiden mukaisesti; ne, joille pelkät ruokavaliotoimenpiteet takaavat hyvän diabeteksen hallinnan, voidaan ottaa mukaan; Tyypin I tai II diabetes mellitus, joka vaatii joko insuliinia tai oraalisia hypoglykeemisiä lääkkeitä rutiininomaiseen hoitoon, suljetaan pois.
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja sietämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät AZD2014:n, AZD5363:n tai olaparibin imeytymisen (esim. hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli; imeytymishäiriö; haavainen sairaus)
• Osallistujien elinajanodote on oltava > 4 kuukautta
• Potilaiden on voitava ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan tietoon perustuva suostumus
• VAIN LAAJENTAMINEN: Laajennusvaiheessa potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, josta voidaan tehdä biopsia
• VAIN LAAJENTAMINEN: Laajennusvaiheessa potilailla on oltava arkistonäytteitä primaari- tai uusiutumisdiagnoosin ajankohdasta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai muita syöpälääkkeitä
• Potilaat, joilla on kohdun limakalvon karsinosarkooma; potilaat, joilla on munasarjasyöpä ja joiden histologia on muu kuin korkea-asteinen seroosi ilman haitallista BRCA-mutaatiota; jos potilaalla on haitallinen BRCA-mutaatio, kaikki histologiat hyväksytään
• Potilaat, joilla on uusiutumista, jotka ovat soveltuvia mahdollisesti parantavaan hoitoon sädehoidolla tai leikkauksella
• Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia paitsi tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää, in situ kohdunkaulansyöpä, elleivät he ole olleet taudista vähintään viisi vuotta; potilailla voi olla kohdun limakalvo-, munasarja- tai rintasyöpä
• Potilaat, joilla on ollut myelodysplastinen oireyhtymä
• Potilaat, joilla on oireenmukainen, hallitsematon selkäytimen kompressio ja/tai aivometastaasseja; skannausta aivometastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei vaadita; potilaat voivat saada vakaan annoksen kortikosteroideja (paitsi protokollan mukaan kiellettyjä) ennen tutkimusta/tutkimuksen aikana, jos ne aloitettiin vähintään 28 päivää ennen tutkimusta
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa kemoterapiaa, biologista hoitoa, sädehoitoa, androgeenia, talidomidia, immunoterapiaa, muita syöpälääkkeitä ja muita tutkittavia aineita 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (ei sisällä palliatiivista sädehoitoa polttopisteissä) tai kortikosteroideja, jotka ovat kiellettyjä 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa tai jotka ovat toipumassa leikkauksen vaikutuksista; potilailla, joille on tehty pieni leikkaus 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, joilla on lepoelektrokardiogrammi (EKG), jonka Fridericia-korjattu QT-aika (QTcF) on >= 470 ms kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana, tai joilla on suvussa pitkä QT-oireyhtymä
• Potilaat, jotka ovat vaatineet verensiirron 28 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa hemopoieettisia kasvutekijöitä (esim. filgrastiimia [G-CSF], sargramostiimia [GM-CSF]) 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, jotka saavat tiettyjä lääkkeitä ja/tai aineita, jotka ovat kiellettyjä ilmoitetun pesujakson aikana
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille, AZD5363:lle, AZD2014:lle tai jollekin niiden apuaineelle; potilaat, joilla on ollut yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin olaparibi, AZD5363 tai AZD2014
• Potilaat, joilla on ollut sietämättömiä haittavaikutuksia hoitavaa tutkijaa kohden muiden PARP-estäjien, mTOR-estäjien, PI3-kinaasiestäjien tai AKT-estäjien takia
• Potilaat, jotka ovat kokeneet jonkin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista tällä hetkellä tai edellisten 12 kuukauden aikana: a) sepelvaltimon ohitusleikkaus; b) angioplastia; c) vaskulaarinen stentti; d) sydäninfarkti; e) angina pectoris; f) kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin aste >= 2; g) jatkuvaa hoitoa vaativat kammiorytmihäiriöt; h) supraventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien eteisvärinä, jotka ovat hallitsemattomia; i) hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto
• Potilaat, joilla on lähtötilanteessa epänormaali sydämen kaikukuvaus (ECHO) tai moniporttikuvaus (MUGA) (vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 50 %); sopiva korjaus käytettäväksi, jos MUGA suoritetaan
• Potilaat, joilla on torsades de pointes 12 kuukauden sisällä tutkimukseen saapumisesta
• Potilaat, joilla on hallitsematon hypotensio (systolinen verenpaine < 90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine < 50 mmHg)
• Potilaat, joilla on proteinuria (3+ mittatikussa tai 300 mg/dl virtsaanalyysissä tai > 500 mg/dl/24 tuntia)
• Potilaat, joilla on tyypin I diabetes tai hallitsematon tyypin II diabetes (HbA1c > 8 % paikallisesti arvioituna) tutkijan arvioiden mukaan
• Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. vaikea maksan vajaatoiminta, interstitiaalinen keuhkosairaus [kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus], hallitsemattomat krooniset munuaissairaudet [glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulaarinen asidoosi ]), tai nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet tai hallitsematon verenpainetauti (verenpaine >= 140/90), aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus; kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
• Tutkijan arvioiden mukaan potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen eikä potilas todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
• VAIN LAAJENTAMINEN: Puutteellinen kasvain biopsiaa varten
• Arkistoitujen näytteiden puute primaari- tai uusiutumisdiagnoosin ajankohdasta