mTORC1/2 Inhibitor AZD2014 or the Oral AKT Inhibitor AZD5363 for Recurrent Endometrial and Ovarian

Criterios de inclusión:

• Cualquier adenocarcinoma endometrial recurrente localmente avanzado confirmado histológicamente (excepto carcinosarcoma), carcinoma seroso recurrente de ovario/peritoneal primario/trompas de Falopio de alto grado recurrente, o cáncer recurrente de ovario/peritoneal primario/trompas de Falopio mutante BRCA nocivo para quien no hay una opción curativa disponible. elegible; cualquier paciente con cáncer de mama triple negativo metastásico, definido a partir de ensayos patológicos estándar como negativo para el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PR) (< 10% de tinción tumoral) será elegible
• Los pacientes pueden tener regímenes quimioterapéuticos previos ilimitados para el tratamiento del carcinoma de endometrio localmente avanzado recurrente, carcinoma de ovario recurrente o cáncer de mama metastásico triple negativo; el tratamiento como terapia de primera línea para la enfermedad metastásica es aceptable; los pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de PARP, inhibidores de MTOR y/o inhibidores de AKT pueden participar; los pacientes pueden haber progresado con un inhibidor de PARP, un inhibidor de MTOR o un inhibidor de AKT previo, pero es posible que no hayan suspendido el medicamento por toxicidad
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la quimioterapia previa no debe ser mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.0) al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1; si no hay una enfermedad medible, los pacientes deben tener una enfermedad evaluable, como derrame pleural, ascitis, con el antígeno de cáncer 125 (CA125) Criterios del Intergrupo de cáncer ginecológico (GCIG)
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Las mujeres en edad fértil y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el ingreso al estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio; se debe instruir a las parejas masculinas para que usen métodos anticonceptivos durante el período de estudio; las mujeres en edad fértil (útero intacto) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada durante el estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; las pacientes deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir 1 de los siguientes en la selección: a) posmenopáusica definida como > 50 años y amenorreica durante >= 12 meses consecutivos después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; b) documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas
• Las mujeres no deben amamantar mientras toman los medicamentos del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (medido dentro de los 28 días previos al ingreso/aleatorización)
• Hemoglobina >= 10 g/dl (medida dentro de los 28 días previos al ingreso/aleatorización)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (medidas dentro de los 28 días previos al ingreso/aleatorización)
• Presencia de < 4% de blastos en estudios hematológicos (medidos dentro de los 28 días previos al ingreso/aleatorización)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (medido dentro de los 28 días anteriores al ingreso/aleatorización)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior de lo normal a menos que el hígado esté afectado por un tumor, en ese caso, ALT/AST debe ser = < 5 x LSN (medido dentro de los 28 días anteriores al ingreso/ aleatorización)
• Aclaramiento de creatinina > 50 mL/min (evaluado por estimación de Cockcroft Gault) (medido dentro de los 28 días previos al ingreso/aleatorización)
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo II que está bien controlada solo con medidas dietéticas y tienen una hemoglobina A1c (HgA1c) < 8% son elegibles para participar; los pacientes que tengan una glucosa en ayunas >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) o hemoglobina glicosilada > 8 % (64 mmol/mol) en la selección deben ser evaluados para un tratamiento adecuado de acuerdo con la política local; aquellos en quienes las medidas dietéticas por sí solas proporcionen un buen control diabético serán elegibles para la inclusión; Se excluirá la diabetes mellitus tipo I o II que requiera insulina o hipoglucemiantes orales para el tratamiento de rutina.
• Los pacientes deben poder tragar y tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de AZD2014, AZD5363 u olaparib (p. náuseas, vómitos o diarrea no controlados; síndrome de malabsorción; enfermedad ulcerosa)
• La esperanza de vida de los participantes debe ser > 4 meses
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado.
• SOLO PARA LA FASE DE EXPANSIÓN: Para la fase de expansión, los pacientes deben tener una enfermedad medible accesible para la biopsia
• SOLO PARA LA FASE DE EXPANSIÓN: Para la fase de expansión, los pacientes deben tener especímenes de archivo desde el momento del diagnóstico primario o de recurrencia

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación o cualquier agente anticancerígeno adicional
• Pacientes que tienen carcinosarcoma endometrial; pacientes con cáncer de ovario que tienen una histología diferente a la serosa de alto grado en ausencia de una mutación BRCA deletérea; si el paciente tiene una mutación BRCA deletérea, se aceptará cualquier histología
• Pacientes que tienen recurrencias susceptibles de tratamiento potencialmente curativo con radioterapia o cirugía
• Pacientes que tienen antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de cuello uterino in situ, a menos que hayan estado libres de enfermedad durante al menos cinco años; los pacientes pueden tener dos primarios de cáncer de endometrio, ovario o mama
• Pacientes que tienen antecedentes de síndrome mielodisplásico
• Pacientes que tienen compresión sintomática de la médula espinal y/o metástasis cerebrales; no se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales; los pacientes pueden recibir una dosis estable de corticosteroides (excepto los prohibidos por el protocolo) antes o durante el estudio si estos se iniciaron al menos 28 días antes del ingreso
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia previa, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, inmunoterapia, otros agentes contra el cáncer y cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (sin incluir la radioterapia paliativa en sitios focales), o corticosteroides que están prohibidos por protocolo dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio o que se estén recuperando de los efectos de la cirugía; pacientes que se han sometido a una cirugía menor en las 2 semanas anteriores a la entrada en el estudio
• Pacientes que tienen un electrocardiograma (ECG) en reposo con un intervalo QT corregido Fridericia (QTcF) de >= 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Pacientes que hayan requerido una transfusión de sangre dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio
• Pacientes que hayan recibido cualquier factor de crecimiento hemopoyético (p. ej., filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio
• Pacientes que reciben ciertos medicamentos y/o sustancias que están prohibidas dentro de los períodos de lavado establecidos
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib, AZD5363, AZD2014 o cualquiera de sus excipientes; pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a olaparib, AZD5363 o AZD2014
• Pacientes que han experimentado eventos adversos intolerables según el investigador tratante debido a otros inhibidores de PARP, inhibidores de mTOR, inhibidores de la quinasa PI3 o inhibidores de AKT
• Pacientes que han experimentado cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones actualmente o en los 12 meses anteriores: a) injerto de derivación de arteria coronaria; b) angioplastia; c) stent vascular; d) infarto de miocardio; e) angina de pecho; f) insuficiencia cardíaca congestiva grado de la New York Heart Association >= 2; g) arritmias ventriculares que requieren terapia continua; h) arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas; i) accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central
• Pacientes que tienen un ecocardiograma (ECHO) anormal o una exploración de adquisición multigatillada (MUGA) al inicio del estudio (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 50 %); Corrección adecuada que se utilizará si se realiza un MUGA.
• Pacientes con torsades de pointes dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio
• Pacientes con hipotensión no controlada (presión arterial sistólica < 90 mmHg y/o presión arterial diastólica < 50 mmHg)
• Pacientes con proteinuria (3+ en tira reactiva o 300 mg/dL en análisis de orina o > 500 mg/dL/24 horas)
• Pacientes con diabetes tipo I o tipo II no controlada (HbA1c > 8 % evaluada localmente) a juicio del investigador
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa], enfermedades renales crónicas no controladas [glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal ]), o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, o hipertensión no controlada (presión arterial >= 140/90), diátesis hemorrágica activa o infección activa incluyendo hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana; no se requiere la detección de enfermedades crónicas
• A juicio del investigador, el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• SOLO PARA FASE DE EXPANSIÓN: Falta de tumor accesible para biopsia
• Falta de especímenes de archivo desde el momento del diagnóstico primario o de recurrencia