mTORC1/2 Inhibitor AZD2014 ou Oral AKT Inhibitor AZD5363 for Recurrent Endometrial and Ovarian

Critère d'intégration:

• Tout adénocarcinome de l'endomètre récurrent localement avancé confirmé histologiquement (à l'exception du carcinosarcome), le carcinome séreux récurrent de haut grade de l'ovaire/du péritoine primitif/des trompes de Fallope ou un cancer récurrent de l'ovaire/du péritoine primitif/des trompes de Fallope mutant BRCA délétère pour lequel aucune option curative n'est disponible sera admissible; toute patiente atteinte d'un cancer du sein métastatique triple négatif, défini à partir de tests pathologiques standard comme négatif pour le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PR) (< 10 % de coloration tumorale) sera éligible
• Les patientes peuvent avoir un nombre illimité de schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour la prise en charge d'un carcinome de l'endomètre localement avancé récurrent, d'un carcinome ovarien récurrent ou d'un cancer du sein triple négatif métastatique ; le traitement en tant que thérapie de première intention pour la maladie métastatique est acceptable ; les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de PARP, des inhibiteurs de MTOR et/ou des inhibiteurs d'AKT sont autorisés à participer ; les patients peuvent avoir progressé avec un inhibiteur de PARP, un inhibiteur de MTOR ou un inhibiteur d'AKT, mais ils peuvent ne pas avoir arrêté le médicament pour cause de toxicité
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'une chimiothérapie antérieure ne doit pas être supérieure aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (version 4.0) de grade 1 au moment du début du traitement à l'étude
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 ; si aucune maladie mesurable n'est présente, les patientes doivent avoir une maladie évaluable telle qu'un épanchement pleural, une ascite, avec l'antigène cancéreux 125 (CA125) Critères de l'intergroupe des cancers gynécologiques (GCIG)
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une contraception (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) depuis l'entrée dans l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les partenaires masculins doivent être informés de l'utilisation d'une contraception pendant la période d'étude ; les femmes en âge de procréer (utérus intact) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant l'étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les patientes doivent avoir des preuves de non-procréation potentielle en remplissant 1 des critères suivants lors du dépistage : a) post-ménopause définie comme > 50 ans et aménorrhéique pendant >= 12 mois consécutifs après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; b) documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes
• Les femmes ne doivent pas allaiter pendant qu'elles prennent les médicaments à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL (mesuré dans les 28 jours précédant l'entrée/la randomisation)
• Hémoglobine> = 10 gm / dL (mesuré dans les 28 jours avant l'entrée / la randomisation)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (mesurées dans les 28 jours précédant l'entrée / la randomisation)
• Présence de < 4 % de blastes dans les études hématologiques (mesurés dans les 28 jours précédant l'entrée/la randomisation)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (mesurée dans les 28 jours précédant l'entrée/la randomisation)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale sauf si le foie est impliqué dans la tumeur, dans ce cas, ALT/AST doit être = < 5 x LSN (mesurée dans les 28 jours précédant l'entrée/ randomisation)
• Clairance de la créatinine > 50 mL/min (évaluée par l'estimation de Cockcroft Gault) (mesurée dans les 28 jours précédant l'entrée/la randomisation)
• Les patients atteints de diabète sucré de type II bien contrôlé par des mesures diététiques seules et ayant une hémoglobine A1c (HgA1c) < 8 % sont éligibles pour participer ; les patients présentant une glycémie à jeun >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) ou une hémoglobine glycosylée > 8 % (64 mmol/mol) lors du dépistage doivent être évalués pour une prise en charge appropriée conformément à la politique locale ; ceux chez qui seules les mesures diététiques permettent un bon contrôle du diabète seront éligibles à l'inclusion ; le diabète sucré de type I ou II nécessitant soit de l'insuline soit des hypoglycémiants oraux pour une prise en charge de routine sera exclu
• Les patients doivent être capables d'avaler et de tolérer les médicaments oraux et ne pas avoir de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption de l'AZD2014, de l'AZD5363 ou de l'olaparib (par ex. nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés ; syndrome de malabsorption; maladie ulcéreuse)
• L'espérance de vie des participants doit être > 4 mois
• Les patients doivent être en mesure de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé
• POUR LA PHASE D'EXPANSION UNIQUEMENT : Pour la phase d'expansion, les patients doivent avoir une maladie mesurable accessible pour une biopsie
• POUR LA PHASE D'EXPANSION UNIQUEMENT : Pour la phase d'expansion, les patients doivent disposer d'échantillons d'archives à partir du moment du diagnostic primaire ou de récidive

Critère d'exclusion:

• Patients recevant tout autre agent expérimental ou tout agent anticancéreux supplémentaire
• Patientes atteintes d'un carcinosarcome de l'endomètre ; les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire qui ont une histologie autre que séreuse de haut grade en l'absence d'une mutation BRCA délétère ; si le patient présente une mutation BRCA délétère, toute histologie sera acceptée
• Les patients qui ont des récidives qui se prêtent à un traitement potentiellement curatif par radiothérapie ou chirurgie
• Les patients qui ont des antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer du col de l'utérus in situ, à moins qu'ils n'aient été indemnes de la maladie depuis au moins cinq ans ; les patients peuvent avoir deux primaires de cancer de l'endomètre, de l'ovaire ou du sein
• Patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique
• Patients présentant une compression de la moelle épinière symptomatique et non contrôlée et/ou des métastases cérébrales ; un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire ; les patients peuvent recevoir une dose stable de corticostéroïdes (sauf ceux interdits par le protocole) avant/pendant l'étude si ceux-ci ont été commencés au moins 28 jours avant l'entrée
• Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique, une radiothérapie, des androgènes, de la thalidomide, une immunothérapie, d'autres agents anticancéreux et tout agent expérimental dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude (à l'exclusion de la radiothérapie palliative sur les sites focaux), ou des corticostéroïdes interdits par protocole dans les 14 jours suivant le début du traitement de l'étude
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant leur entrée dans l'étude ou qui se remettent de tout effet de la chirurgie ; patients ayant subi une intervention chirurgicale mineure dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude
• Patients qui ont un électrocardiogramme (ECG) au repos avec un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) >= 470 msec à 2 moments ou plus sur une période de 24 heures ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long
• Patients ayant nécessité une transfusion sanguine dans les 28 jours précédant le début de l'étude
• - Patients ayant reçu des facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) dans les 2 semaines précédant le début de l'étude
• Patients recevant certains médicaments et/ou substances interdits pendant les périodes de sevrage indiquées
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib, à l'AZD5363, à l'AZD2014 ou à l'un de leurs excipients ; patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'olaparib, à l'AZD5363 ou à l'AZD2014
• Patients ayant présenté des événements indésirables intolérables par investigateur traitant en raison d'autres inhibiteurs de PARP, inhibiteurs de mTOR, inhibiteurs de PI3 kinase ou inhibiteurs d'AKT
• Les patients qui ont subi l'une des procédures ou conditions suivantes actuellement ou au cours des 12 mois précédents : a) pontage aorto-coronarien ; b) angioplastie ; c) endoprothèse vasculaire ; d) infarctus du myocarde ; e) angine de poitrine ; f) insuffisance cardiaque congestive grade de la New York Heart Association >= 2 ; g) arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu ; h) les arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, qui ne sont pas contrôlées ; i) accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central
• Les patients qui ont un échocardiogramme anormal (ECHO) ou un scanner d'acquisition multi-gated (MUGA) au départ (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 50 %) ; correction appropriée à utiliser si un MUGA est effectué
• Patients présentant des torsades de pointes dans les 12 mois suivant l'entrée dans l'étude
• Patients présentant une hypotension non contrôlée (pression artérielle systolique < 90 mmHg et/ou pression artérielle diastolique < 50 mmHg)
• Patients atteints de protéinurie (3+ sur la bandelette réactive ou 300 mg/dL lors de l'analyse d'urine ou > 500 mg/dL/24 heures)
• Patients atteints de diabète de type I ou de type II non contrôlé (HbA1c > 8 % évaluée localement) selon l'investigateur
• À en juger par l'investigateur, tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée (par exemple, insuffisance hépatique grave, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse], maladie rénale chronique non contrôlée [glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale ]), ou affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées, ou hypertension non contrôlée (pression artérielle >= 140/90), diathèses hémorragiques actives ou infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine ; le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis
• Comme jugé par l'investigateur, le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
• POUR LA PHASE D'EXPANSION UNIQUEMENT : Absence de tumeur accessible pour la biopsie
• Manque de spécimens d'archives à partir du moment du diagnostic primaire ou de récidive