Inhibitor mTORC1/2 AZD2014 lub doustny inhibitor AKT AZD5363 w przypadku nawrotów endometrium i jajników

Kryteria przyjęcia:

• Każdy potwierdzony histologicznie zaawansowany nawracający gruczolakorak endometrium (z wyjątkiem raka mięsaka), nawrotowy rak surowiczy jajnika/pierwotny otrzewnej/jajowodu o wysokim stopniu złośliwości lub nawrotowy rak jajnika/pierwotny otrzewnej/jajowodu z mutacją genu BRCA, dla których nie ma możliwości wyleczenia, będzie odpowiedni; każda pacjentka, u której udowodniono, że ma potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami, zdefiniowanego na podstawie standardowych testów patologicznych jako ujemny dla receptora estrogenowego (ER) i receptora progesteronowego (PR) (< 10% barwienia guza), będzie kwalifikować się
• Pacjenci mogą mieć nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów chemioterapii w leczeniu nawracającego miejscowo zaawansowanego raka endometrium, nawracającego raka jajnika lub potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami; leczenie jako terapia pierwszego rzutu choroby przerzutowej jest dopuszczalne; pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory PARP, inhibitory MTOR i/lub inhibitory AKT, mogą uczestniczyć w badaniu; u pacjentów mogła wystąpić progresja po wcześniejszym stosowaniu inhibitora PARP, inhibitora MTOR lub inhibitora AKT, ale mogli nie odstawić leku z powodu toksyczności
• Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności po wcześniejszej chemioterapii nie powinny być większe niż stopień 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 4.0) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1; jeśli nie ma mierzalnej choroby, pacjentki powinny mieć możliwą do oceny chorobę, taką jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, z antygenem nowotworowym 125 (CA125) Kryteria Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1
• Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) od rozpoczęcia badania do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; partnerzy płci męskiej powinni zostać pouczeni o stosowaniu antykoncepcji w okresie badania; kobiety w wieku rozrodczym (macica nienaruszona) powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas badania, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego; pacjentki muszą posiadać dowód, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego: a) wiek pomenopauzalny zdefiniowany jako > 50 lat i brak miesiączki przez >= 12 kolejnych miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych; b) udokumentowanie nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
• Kobietom nie wolno karmić piersią podczas przyjmowania badanych leków
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ml (zmierzona w ciągu 28 dni przed włączeniem/randomizacją)
• Hemoglobina >= 10 gm/dl (pomiar w ciągu 28 dni przed włączeniem/randomizacją)
• Płytki >= 100 000/ml (pomiar w ciągu 28 dni przed włączeniem/randomizacją)
• Obecność < 4% blastów w badaniach hematologicznych (pomiar w ciągu 28 dni przed włączeniem/randomizacją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (mierzona w ciągu 28 dni przed włączeniem/randomizacją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x górna granica normy, chyba że wątroba jest zajęta przez nowotwór, w takim przypadku AlAT/AspAT musi wynosić =< 5 x GGN (mierzone w ciągu 28 dni przed wjazdem/ randomizacja)
• Klirens kreatyniny > 50 ml/min (oceniany metodą Cockcrofta Gaulta) (mierzony w ciągu 28 dni przed włączeniem/randomizacją)
• Do udziału kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu II, która jest dobrze kontrolowana wyłącznie za pomocą środków dietetycznych i mają stężenie hemoglobiny A1c (HgA1c) < 8%; pacjenci, u których podczas badania przesiewowego stwierdzono stężenie glukozy na czczo >= 7 mmol/l (>= 126 mg/dl) lub hemoglobinę glikozylowaną > 8% (64 mmol/mol), powinni zostać poddani ocenie pod kątem odpowiedniego postępowania zgodnie z lokalną polityką; ci, u których same środki dietetyczne zapewniają dobrą kontrolę cukrzycy, będą kwalifikować się do włączenia; cukrzyca typu I lub II wymagająca rutynowego leczenia insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi zostanie wykluczona
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i tolerować leki doustne oraz nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie AZD2014, AZD5363 lub olaparybu (np. niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka; zespół złego wchłaniania; choroba wrzodowa)
• Oczekiwana długość życia uczestników musi wynosić > 4 miesiące
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać świadomą zgodę
• TYLKO DLA FAZY EKSPANSJI: W fazie ekspansji pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę dostępną do biopsji
• TYLKO DLA FAZY EKSPANSJI: W fazie ekspansji pacjenci muszą mieć archiwalne próbki z czasu rozpoznania pierwotnego lub nawrotu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący inne badane leki lub dodatkowe leki przeciwnowotworowe
• Pacjenci z rakiem endometrium; pacjentki z rakiem jajnika, u których histologia jest inna niż surowicze o wysokim stopniu złośliwości przy braku szkodliwej mutacji BRCA; jeśli pacjent ma szkodliwą mutację BRCA, każda histologia zostanie zaakceptowana
• Pacjenci, u których występują nawroty, które są podatne na potencjalnie lecznicze leczenie radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, chyba że nie chorowali przez co najmniej pięć lat; pacjentki mogą mieć podwójny pierwotny rak endometrium, jajnika lub piersi
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym w wywiadzie
• Pacjenci z objawowym, niekontrolowanym uciskiem na rdzeń kręgowy i/lub przerzutami do mózgu; skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany; pacjenci mogą otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów (z wyjątkiem tych zabronionych protokołem) przed/w trakcie badania, jeśli zostały one rozpoczęte co najmniej 28 dni przed wjazdem
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię, terapię biologiczną, radioterapię, androgeny, talidomid, immunoterapię, inne środki przeciwnowotworowe i jakiekolwiek środki badane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej w miejscach ogniskowych) lub kortykosteroidy, które są zabronione przez protokołu w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub wracają do zdrowia po jakichkolwiek skutkach operacji; pacjentów, którzy przeszli niewielką operację w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Pacjenci ze spoczynkowym elektrokardiogramem (EKG) z odstępem QT skorygowanym metodą Fridericia (QTcF) >= 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub z wywiadem rodzinnym w kierunku zespołu wydłużonego QT
• Pacjenci, którzy wymagali transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, którzy otrzymali hemopoetyczne czynniki wzrostu (np. filgrastym [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci otrzymujący określone leki i/lub substancje, które są zabronione w określonych okresach wymywania
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb, AZD5363, AZD2014 lub którąkolwiek substancję pomocniczą; pacjenci z nadwrażliwością w wywiadzie na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do olaparybu, AZD5363 lub AZD2014
• Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane nie do zaakceptowania przez prowadzącego badacza z powodu innych inhibitorów PARP, inhibitorów mTOR, inhibitorów kinazy PI3 lub inhibitorów AKT
• Pacjenci, którzy doświadczyli obecnie lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy któregokolwiek z poniższych zabiegów lub stanów: a) pomostowanie aortalno-wieńcowe; b) angioplastyka; c) stent naczyniowy; d) zawał mięśnia sercowego; e) dławica piersiowa; f) zastoinowa niewydolność serca stopnia >= 2 według New York Heart Association; g) komorowe zaburzenia rytmu wymagające terapii ciągłej; h) nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane; i) udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub inne krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego
• Pacjenci z nieprawidłowym echokardiogramem (ECHO) lub wielobramkowym skanem akwizycji (MUGA) na początku badania (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] < 50%); odpowiednią poprawkę do zastosowania w przypadku wykonania MUGA
• Pacjenci z torsades de pointes w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania
• Pacjenci z niekontrolowanym niedociśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg i (lub) rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg)
• Pacjenci z białkomoczem (3+ w teście paskowym lub 300 mg/dl w analizie moczu lub > 500 mg/dl/24 godziny)
• Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II (HbA1c > 8% w ocenie miejscowej) według oceny badacza
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, śródmiąższowa choroba płuc [obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc], niekontrolowane przewlekłe choroby nerek [zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, zespół Fanconiego lub kwasica cewkowo-nerkowa ]) lub obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca lub niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi >= 140/90), czynna skaza krwotoczna lub aktywna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności; badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• W ocenie badacza pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
• TYLKO DLA FAZY EKSPANSJI: Brak dostępnego guza do biopsji
• Brak archiwalnych okazów z czasu rozpoznania pierwotnego lub nawrotowego