mTORC1/2-inhibitor AZD2014 vagy az orális AKT-inhibitor AZD5363 recidiváló endometrium és petefészek számára

Bevételi kritériumok:

• Minden szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott visszatérő endometrium adenokarcinóma (kivéve a carcinosarcoma), visszatérő, magas fokú savós petefészek/primer peritoneális/petevezeték karcinóma vagy káros BRCA mutáns visszatérő petefészek/primer hashártya/petevezető rák, amelyre nem áll rendelkezésre gyógymód. választható; minden olyan beteg, akiről kimutatták, hogy áttétes hármas negatív emlőrákja van, és a standard patológiai vizsgálatok szerint ösztrogénreceptor (ER) és progeszteronreceptor (PR) negatív (<10%-os tumorfestődés)
• A betegek korlátlan számú előzetes kemoterápiás kezelésben részesülhetnek a visszatérő, lokálisan előrehaladott endometrium karcinóma, visszatérő petefészekrák vagy metasztatikus hármas negatív emlőrák kezelésére; a metasztatikus betegség frontvonalbeli kezelése elfogadható; olyan betegek is részt vehetnek, akik korábban PARP-gátlókat, MTOR-gátlókat és/vagy AKT-gátlókat kaptak; Előfordulhat, hogy a betegek előrehaladtak a PARP-gátló, az MTOR-gátló vagy az AKT-gátló kezelésében, de előfordulhat, hogy nem hagyták abba a gyógyszer szedését toxicitás miatt
• Az alopecia kivételével a korábbi kemoterápiából származó, megoldatlan toxicitás nem haladhatja meg a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) (4.0-s verzió) 1. fokozatát a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint; ha nincs mérhető betegség, a betegeknek értékelhető betegségben kell állniuk, például pleurális folyadékgyülemben, ascitesben, a rák antigén 125 (CA125) Nőgyógyászati ​​Rák Intergroup (GCIG) kritériumaival.
• A betegeknek 0 vagy 1 értékű East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük
• A fogamzóképes korban lévő nőknek és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépéstől a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig; a férfi partnereket utasítani kell a fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálati időszak alatt; a fogamzóképes korú nőknél (ép méh) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálat alatt, azonnal értesítse kezelőorvosát; a nőbetegeknek igazolniuk kell, hogy nem fogamzóképesek, a következők közül egyet teljesítve a szűréskor: a) 50 év feletti posztmenopauzás és amenorrhoeás, több mint 12 egymást követő hónapig az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően; b) irreverzibilis sebészeti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali petefészek-eltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel
• A nők nem szoptathatnak a vizsgálati gyógyszerek szedése alatt
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a belépés/randomizálás előtti 28 napon belül mérve)
• Hemoglobin >= 10 g/dl (a belépés/randomizálás előtti 28 napon belül mérve)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a belépés/randomizálás előtti 28 napon belül mérve)
• <4%-os blasztok jelenléte hematológiai vizsgálatokban (a belépés/randomizálás előtti 28 napon belül mérve)
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a belépés/randomizálás előtti 28 napon belül mérve)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normál érték felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha a máj érintett a daganatban, ebben az esetben az ALT/AST értéknek =<5 x ULN-nek kell lennie (a belépés előtti 28 napon belül mérve). véletlenszerűsítés)
• Kreatinin-clearance > 50 ml/perc (Cockcroft Gault becslés alapján) (a belépés/randomizálás előtti 28 napon belül mérve)
• Azok a II-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akiket pusztán étrenddel jól kontrollálnak, és hemoglobin A1c (HgA1c) értéke < 8% jogosult a részvételre; azoknál a betegeknél, akiknél az éhgyomri vércukorszint >= 7 mmol/l (>= 126 mg/dL) vagy a glikozilált hemoglobin > 8% (64 mmol/mol) a szűrés során, a helyi szabályoknak megfelelően meg kell vizsgálni a megfelelő kezelést; azok, akiknél az étrendi intézkedések önmagukban biztosítják a diabétesz megfelelő kontrollját, jogosultak a felvételre; Az I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus, amely rutinkezeléshez inzulint vagy orális hipoglikémiát igényel, kizárásra kerül
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére és tolerálására, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely megakadályozná az AZD2014, AZD5363 vagy az olaparib felszívódását (pl. ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés; malabszorpciós szindróma; fekélyes betegség)
• A résztvevők várható élettartamának 4 hónapnál hosszabbnak kell lennie
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tájékozott beleegyező nyilatkozat megértésére és aláírására
• CSAK KITERJESZTÉSI FÁZISHOZ: Az expanziós fázishoz a betegeknek mérhető, biopsziára hozzáférhető betegséggel kell rendelkezniük.
• CSAK KITERJESZTÉSI FÁZISHOZ: Az expanziós fázishoz a betegeknek archív mintákkal kell rendelkezniük az elsődleges vagy a recidíva diagnózisának időpontjától

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen más vizsgálati szert vagy bármilyen további rákellenes szert kapó betegek
• Endometrium carcinosarcomában szenvedő betegek; petefészekrákban szenvedő betegek, akiknek a szövettana nem magas fokú savós, káros BRCA-mutáció hiányában; ha a betegnek káros BRCA mutációja van, bármilyen szövettani vizsgálatot elfogadunk
• Azok a betegek, akiknek olyan kiújulásai vannak, amelyek alkalmasak potenciálisan gyógyító kezelésre sugárterápiával vagy műtéttel
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, kivéve a bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, valamint az in situ méhnyakrákot, kivéve, ha legalább öt éve betegségtől mentesek; A betegeknek kettős primer betegségük lehet: méhnyálkahártya-, petefészek- vagy emlőrák
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében myelodysplasiás szindróma szerepel
• Tünetekkel járó, ellenőrizetlen gerincvelő-kompressziós és/vagy agyi metasztázisban szenvedő betegek; nem szükséges az agyi metasztázis hiányának igazolására végzett szkennelés; a betegek stabil dózisú kortikoszteroidot kaphatnak (kivéve azokat, amelyeket a protokoll szerint tiltottak) a vizsgálat előtt/közben, ha ezeket legalább 28 nappal a belépés előtt elkezdték
• Olyan betegek, akik korábban kemoterápiában, biológiai terápiában, sugárkezelésben részesültek, androgéneket, talidomidot, immunterápiát, egyéb rákellenes szereket és bármilyen vizsgálati szert kaptak a vizsgálati kezelés megkezdését követő 28 napon belül (kivéve a fókuszpontok palliatív sugárkezelését), vagy olyan kortikoszteroidokat, amelyek tiltott protokoll szerint a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül
• Olyan betegek, akiken a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül jelentős műtéten estek át, vagy akik a műtét bármely hatásából felépülnek; olyan betegek, akiken a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül kisebb műtéten estek át
• Azok a betegek, akiknek nyugalmi elektrokardiogramja (EKG) Fridericia-korrigált QT (QTcF) intervalluma >= 470 msec, 2 vagy több időpontban 24 órán belül, vagy akiknek családjában előfordult hosszú QT-szindróma
• Azok a betegek, akiknek a vizsgálat megkezdése előtt 28 napon belül vérátömlesztésre volt szükségük
• Azok a betegek, akik a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül bármilyen hemopoetikus növekedési faktort (pl. filgrasztimot [G-CSF], sargramosztimot [GM-CSF] kaptak
• Olyan betegek, akik bizonyos gyógyszereket és/vagy anyagokat kapnak, amelyek tilosak a meghatározott kiürülési időn belül
• Az olaparibra, az AZD5363-ra, az AZD2014-re vagy bármely segédanyagára ismerten túlérzékeny betegek; olyan betegek, akiknek az anamnézisében túlérzékenyek voltak az olaparibhoz, AZD5363-hoz vagy AZD2014-hez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szemben
• Azok a betegek, akiknél más PARP-gátlók, mTOR-gátlók, PI3-kináz-inhibitorok vagy AKT-gátlók miatt nem tolerálható mellékhatások léptek fel kezelőnként
• Azok a betegek, akiknél a következő eljárások vagy állapotok bármelyikét tapasztalták jelenleg vagy az azt megelőző 12 hónapban: a) koszorúér bypass graft; b) érplasztika; c) vaszkuláris stent; d) szívinfarktus; e) angina pectoris; f) pangásos szívelégtelenség New York Heart Association fokozata >= 2; g) folyamatos kezelést igénylő kamrai aritmiák; h) szupraventrikuláris aritmiák, beleértve a pitvarfibrillációt, amelyek nem kontrollálhatók; i) vérzéses vagy trombózisos stroke, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat vagy bármely más központi idegrendszeri vérzést
• Azok a betegek, akiknél a kiinduláskor kóros echokardiogram (ECHO) vagy több kapuzott felvételi vizsgálat (MUGA) van (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] < 50%); megfelelő korrekciót kell alkalmazni, ha MUGA-t végeznek
• Torsades de pointesben szenvedő betegek a vizsgálatba lépést követő 12 hónapon belül
• Nem kontrollált hipotenzióban szenvedő betegek (a szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás < 50 Hgmm)
• Proteinuriában szenvedő betegek (3+ a mérőpálcán vagy 300 mg/dl vizeletanalízis vagy > 500 mg/dl/24 óra)
• A vizsgáló megítélése szerint I-es típusú vagy nem kontrollált II-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek (HbA1c > 8% helyileg értékelve)
• A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (pl. súlyos májkárosodás, intersticiális tüdőbetegség [kétoldali, diffúz, parenchymás tüdőbetegség], kontrollálatlan krónikus vesebetegségek [glomerulonephritis, nephritis szindróma, Fanconi-szindróma vagy vesetubuláris acidózis] ]), vagy jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légúti vagy szívbetegség, vagy ellenőrizetlen magas vérnyomás (vérnyomás >= 140/90), aktív vérzéses diathesis vagy aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t és az emberi immunhiány vírusát; krónikus betegségek szűrése nem szükséges
• A vizsgáló megítélése szerint a páciens alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
• CSAK KITERJESZTÉSI FÁZISHOZ: A biopsziához hozzáférhető daganat hiánya
• Az elsődleges vagy recidíva diagnózis idejéből származó archív minták hiánya