Inibitore mTORC1/2 AZD2014 o inibitore AKT orale AZD5363 per recidiva endometriale e ovarica

Criterio di inclusione:

• Qualsiasi adenocarcinoma endometriale ricorrente localmente avanzato confermato istologicamente (ad eccezione del carcinosarcoma), carcinoma ovarico sieroso ricorrente di alto grado/carcinoma peritoneale primario/delle tube di Falloppio, o carcinoma ovarico ricorrente/peritoneale primario/delle tube di Falloppio con mutazione deleteria di BRCA per il quale non è disponibile alcuna opzione curativa sarà idoneo; sarà ammissibile qualsiasi paziente con carcinoma mammario triplo negativo metastatico, definito da test patologici standard come negativo per il recettore degli estrogeni (ER) e il recettore del progesterone (PR) (< 10% di colorazione del tumore) sarà idoneo
• Le pazienti possono avere precedenti regimi chemioterapici illimitati per la gestione del carcinoma endometriale ricorrente localmente avanzato, del carcinoma ovarico ricorrente o del carcinoma mammario triplo negativo metastatico; il trattamento come terapia di prima linea per la malattia metastatica è accettabile; i pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori PARP, inibitori MTOR e/o inibitori AKT possono partecipare; i pazienti possono essere progrediti con un precedente inibitore di PARP, inibitore di MTOR o inibitore di AKT, ma potrebbero non aver interrotto il farmaco per tossicità
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente chemioterapia non deve essere superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) (versione 4.0) al momento dell'inizio del trattamento in studio
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1; se non è presente alcuna malattia misurabile, i pazienti devono avere una malattia valutabile come versamento pleurico, ascite, con antigene tumorale 125 (CA125) Criteri Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1
• Le donne in età fertile e i loro partner devono accettare di utilizzare la contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) dall'ingresso nello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i partner di sesso maschile devono essere istruiti sull'uso della contraccezione durante il periodo di studio; le donne in età fertile (utero intatto) devono avere un test di gravidanza su siero negativo; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante lo studio, deve informare immediatamente il medico curante; le pazienti di sesso femminile devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti requisiti allo screening: a) post-menopausa definita come > 50 anni e amenorrea per >= 12 mesi consecutivi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; b) documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube
• Le donne non devono allattare durante l'assunzione dei farmaci in studio
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (misurata entro 28 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione)
• Emoglobina >= 10 gm/dL (misurata entro 28 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione)
• Piastrine >= 100.000/mcL (misurate entro 28 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione)
• Presenza di blasti < 4% negli studi ematologici (misurati entro 28 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (misurato entro 28 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x limite superiore della norma a meno che il fegato non sia interessato dal tumore, in tal caso, ALT/AST deve essere =< 5 x ULN (misurato entro 28 giorni prima dell'ingresso/ randomizzazione)
• Clearance della creatinina > 50 ml/min (valutata mediante stima di Cockcroft Gault) (misurata entro 28 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione)
• Possono partecipare i pazienti con diabete mellito di tipo II ben controllato dalle sole misure dietetiche e con un'emoglobina A1c (HgA1c) <8%; i pazienti con glicemia a digiuno >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) o emoglobina glicosilata > 8% (64 mmol/mol) allo screening devono essere valutati per una gestione appropriata secondo la politica locale; coloro in cui le sole misure dietetiche forniscono un buon controllo del diabete saranno idonei per l'inclusione; sarà escluso il diabete mellito di tipo I o II che richieda insulina o ipoglicemizzanti orali per la gestione di routine
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e tollerare farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di AZD2014, AZD5363 o olaparib (ad es. nausea incontrollata, vomito o diarrea; sindrome da malassorbimento; malattia ulcerosa)
• L'aspettativa di vita dei partecipanti deve essere > 4 mesi
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato
• SOLO PER LA FASE DI ESPANSIONE: per la fase di espansione, i pazienti devono avere una malattia misurabile accessibile per la biopsia
• SOLO PER LA FASE DI ESPANSIONE: per la fase di espansione, i pazienti devono disporre di campioni d'archivio dal momento della diagnosi primaria o della recidiva

Criteri di esclusione:

• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali o altri agenti antitumorali aggiuntivi
• Pazienti con carcinosarcoma endometriale; pazienti con carcinoma ovarico con istologia diversa da quella sierosa di alto grado in assenza di una mutazione BRCA deleteria; se il paziente ha una mutazione BRCA deleteria, qualsiasi istologia sarà accettata
• Pazienti che hanno recidive suscettibili di trattamento potenzialmente curativo con radioterapia o chirurgia
• Pazienti che hanno una storia di altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma cervicale in situ, a meno che non siano liberi da malattia da almeno cinque anni; i pazienti possono avere due tumori primari dell'endometrio, dell'ovaio o della mammella
• Pazienti con una storia di sindrome mielodisplastica
• Pazienti con compressione del midollo spinale sintomatica e incontrollata e/o metastasi cerebrali; non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali; i pazienti possono ricevere una dose stabile di corticosteroidi (ad eccezione di quelli proibiti dal protocollo) prima/durante lo studio se questi sono stati avviati almeno 28 giorni prima dell'ingresso
• Pazienti che hanno avuto in precedenza chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, androgeni, talidomide, immunoterapia, altri agenti antitumorali e qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali) o corticosteroidi vietati per protocollo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio o si stanno riprendendo da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico; pazienti che hanno subito un intervento chirurgico minore entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti che hanno un elettrocardiogramma a riposo (ECG) con un intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) >= 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o una storia familiare di sindrome del QT lungo
• Pazienti che hanno richiesto una trasfusione di sangue entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi fattore di crescita emopoietico (ad esempio, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio
• Pazienti che ricevono determinati farmaci e/o sostanze proibite entro i periodi di wash-out stabiliti
• Pazienti con ipersensibilità nota a olaparib, AZD5363, AZD2014 o uno qualsiasi dei loro eccipienti; pazienti con una storia di ipersensibilità ai farmaci con struttura chimica o classe simile a olaparib, AZD5363 o AZD2014
• Pazienti che hanno manifestato eventi avversi intollerabili secondo lo sperimentatore curante a causa di altri inibitori di PARP, inibitori di mTOR, inibitori della chinasi PI3 o inibitori di AKT
• Pazienti che hanno subito una delle seguenti procedure o condizioni attualmente o nei 12 mesi precedenti: a) innesto di bypass coronarico; b) angioplastica; c) stent vascolare; d) infarto del miocardio; e) angina pectoris; f) insufficienza cardiaca congestizia grado New York Heart Association >= 2; g) aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua; h) aritmie sopraventricolari inclusa la fibrillazione atriale, che non sono controllate; i) ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale
• Pazienti con ecocardiogramma anormale (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <50%); correzione appropriata da utilizzare se viene eseguito un MUGA
• Pazienti con torsioni di punta entro 12 mesi dall'ingresso nello studio
• Pazienti con ipotensione non controllata (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg)
• Pazienti con proteinuria (3+ sul dipstick o 300 mg/dL sull'analisi delle urine o > 500 mg/dL/24 ore)
• Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II non controllato (HbA1c > 8 % valutata localmente) a giudizio dello sperimentatore
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. grave insufficienza epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale], malattie renali croniche non controllate [glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale ]), o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate, o ipertensione incontrollata (pressione arteriosa >= 140/90), diatesi emorragica attiva o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana; lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Come giudicato dallo sperimentatore, il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
• SOLO PER LA FASE DI ESPANSIONE: Mancanza di tumore accessibile per la biopsia
• Mancanza di campioni d'archivio dal momento della diagnosi primaria o di recidiva