mTORC1/2-hämmare AZD2014 eller den orala AKT-hämmaren AZD5363 för återkommande endometrie och äggstockar

Inklusionskriterier:

• Alla histologiskt bekräftade lokalt avancerade recidiverande endometrieadenokarcinom (förutom karcinosarkom), recidiverande höggradig serös äggstockscancer/primär peritoneal/äggledare eller skadlig BRCA-mutant återkommande äggstockscancer/primär peritoneal/äggledarcancer för vilka inget botande alternativ är tillgängligt. berättigad; Alla patienter som har visat sig ha metastaserad trippelnegativ bröstcancer, definierad från vanliga patologiska analyser som negativa för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) (< 10 % tumörfärgning) kommer att vara berättigade
• Patienter kan ha obegränsade tidigare kemoterapeutiska regimer för hantering av återkommande lokalt avancerad endometriekarcinom, återkommande äggstockscancer eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer; behandling som frontlinjeterapi för metastaserande sjukdom är acceptabel; patienter som tidigare har fått PARP-hämmare, MTOR-hämmare och/eller AKT-hämmare tillåts delta; patienter kan ha utvecklats på tidigare PARP-hämmare, MTOR-hämmare eller AKT-hämmare men de kanske inte har avbrutit läkemedel för toxicitet
• Med undantag för alopeci bör eventuella olösta toxiciteter från tidigare kemoterapi inte vara större än Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start
• Patienter bör ha mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; om ingen mätbar sjukdom föreligger, bör patienter ha bedömbar sjukdom såsom pleurautgjutning, ascites, med cancerantigen 125 (CA125) Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) kriterier
• Patienter måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Kvinnor i fertil ålder och deras partner måste gå med på att använda preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från studiestart till 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet; manliga partner bör instrueras att använda preventivmedel under studieperioden; kvinnor i fertil ålder (intakt livmoder) bör ha ett negativt serumgraviditetstest; om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid under studien ska hon omedelbart berätta för sin behandlande läkare; kvinnliga patienter måste ha bevis för icke-fertil ålder genom att uppfylla 1 av följande vid screening: a) postmenopausal definierad som > 50 år och amenorroisk i >= 12 månader i följd efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar; b) dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte tubal ligering
• Kvinnor får inte amma medan de tar studiemedicinerna
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (mätt inom 28 dagar före inträde/randomisering)
• Hemoglobin >= 10 gm/dL (mätt inom 28 dagar före inträde/randomisering)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (mätt inom 28 dagar före inträde/randomisering)
• Närvaro av < 4 % blaster i hematologiska studier (uppmätt inom 28 dagar före inträde/randomisering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (uppmätt inom 28 dagar före inträde/randomisering)
• Aspartataminotransferas (ASAT)/alaninaminotransferas (ALAT) =< 2,5 x övre normalgräns om inte levern är involverad i tumör, i så fall måste ALAT/ASAT vara =< 5 x ULN (uppmätt inom 28 dagar före inträde/ randomisering)
• Kreatininclearance > 50 ml/min (bedömd med Cockcroft Gault-uppskattning) (mätt inom 28 dagar före inträde/randomisering)
• Patienter med typ II-diabetes mellitus som kontrolleras väl av enbart dietåtgärder och som har ett hemoglobin A1c (HgA1c) < 8 % är berättigade att delta; patienter som visar sig ha ett fasteglukosvärde >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) eller glykosylerat hemoglobin > 8 % (64 mmol/mol) vid screening bör utvärderas för lämplig behandling enligt lokal policy; de i vilka dietåtgärder enbart ger god diabeteskontroll kommer att vara berättigade till inkludering; diabetes mellitus typ I eller II som kräver antingen insulin eller orala hypoglykemikalier för rutinbehandling kommer att uteslutas
• Patienter måste kunna svälja och tolerera orala mediciner och inte ha gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra absorption av AZD2014, AZD5363 eller olaparib (t. okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré; malabsorptionssyndrom; ulcerös sjukdom)
• Deltagarnas förväntade livslängd måste vara > 4 månader
• Patienter måste kunna förstå och vilja skriva under ett informerat samtycke
• ENDAST FÖR EXPANSIONSFAS: För expansionsfasen måste patienter ha en mätbar sjukdom tillgänglig för biopsi
• ENDAST FÖR EXPANSIONSFAS: För expansionsfasen måste patienter ha arkivprover från tidpunkten för primär- eller återfallsdiagnos

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel eller ytterligare anticancermedel
• Patienter som har endometriekarcinosarkom; patienter med äggstockscancer som har annan histologi än höggradig serös i frånvaro av en skadlig BRCA-mutation; om patienten har en skadlig BRCA-mutation kommer all histologi att accepteras
• Patienter som har recidiv som är mottagliga för potentiellt botande behandling med strålbehandling eller kirurgi
• Patienter som har en historia av andra maligniteter förutom basalcells- eller skivepitelcancer, livmoderhalscancer in situ, såvida de inte har varit sjukdomsfria i minst fem år; patienter kan ha dubbla primära behandlingar av endometrie-, äggstockscancer eller bröstcancer
• Patienter som har en historia av myelodysplastiskt syndrom
• Patienter som har symtomatisk, okontrollerad ryggmärgskompression och/eller hjärnmetastaser; en skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs inte; patienter kan få en stabil dos av kortikosteroider (förutom de som är förbjudna enligt protokoll) före/under studien om dessa påbörjades minst 28 dagar före inträde
• Patienter som tidigare har genomgått kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling, androgener, talidomid, immunterapi, andra anticancermedel och eventuella prövningsmedel inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling (ej inklusive palliativ strålbehandling på fokala platser), eller kortikosteroider som är förbjudna pr. protokoll inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling
• Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar före inträde i studien eller som håller på att återhämta sig från några effekter av operationen; patienter som har genomgått en mindre operation inom 2 veckor före inträde i studien
• Patienter som har ett viloelektrokardiogram (EKG) med ett Fridericia-korrigerat QT (QTcF)-intervall på >= 470 msek vid 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller en familjehistoria med långt QT-syndrom
• Patienter som har behövt en blodtransfusion inom 28 dagar före studiestart
• Patienter som har fått några hemopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) inom 2 veckor före studiestart
• Patienter som får vissa mediciner och/eller substanser som är förbjudna inom angivna tvättningsperioder
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib, AZD5363, AZD2014 eller något av deras hjälpämnen; patienter med en historia av överkänslighet mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som olaparib, AZD5363 eller AZD2014
• Patienter som har upplevt oacceptabla biverkningar per behandlande utredare på grund av andra PARP-hämmare, mTOR-hämmare, PI3-kinashämmare eller AKT-hämmare
• Patienter som har upplevt någon av följande procedurer eller tillstånd för närvarande eller under de föregående 12 månaderna: a) kransartärbypasstransplantat; b) angioplastik; c) vaskulär stent; d) hjärtinfarkt; e) angina pectoris; f) kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association grad >= 2; g) ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi; h) supraventrikulära arytmier inklusive förmaksflimmer, som är okontrollerade; i) hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller någon annan blödning från centrala nervsystemet
• Patienter som har onormalt ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) vid baslinjen (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %); lämplig korrigering som ska användas om en MUGA utförs
• Patienter med torsades de pointes inom 12 månader från studiestart
• Patienter med okontrollerad hypotoni (systoliskt blodtryck < 90 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck < 50 mmHg)
• Patienter med proteinuri (3+ på oljesticka eller 300 mg/dL vid urinanalys eller > 500 mg/dL/24 timmar)
• Patienter med diabetes typ I eller okontrollerad typ II (HbA1c > 8 % lokalt bedömd) enligt bedömningen av utredaren
• Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. gravt nedsatt leverfunktion, interstitiell lungsjukdom [bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom], okontrollerade kroniska njursjukdomar [glomerulonefrit, nefritiskt syndrom eller njurkarsyndrom, Fanconi tubulär syndrom ]), eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd, eller okontrollerad hypertoni (blodtryck >= 140/90), aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus; screening för kroniska tillstånd krävs inte
• Enligt utredarens bedömning är patienten olämplig att delta i studien och det är osannolikt att patienten kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav
• ENDAST FÖR EXPANSIONSFAS: Brist på tillgänglig tumör för biopsi
• Brist på arkivexemplar från tidpunkten för primär- eller återfallsdiagnos