mTORC1/2-hemmer AZD2014 eller oral AKT-hemmer AZD5363 for tilbakevendende endometrie og ovarie

Inklusjonskriterier:

• Ethvert histologisk bekreftet lokalt avansert residiverende endometrielt adenokarsinom (unntatt karsinosarkom), tilbakevendende høygradig serøs ovarie-/primært peritoneal-/egglederkarsinom eller skadelig BRCA-mutant residiverende ovarie-/primær peritoneal/egglederkreft som ikke vil være tilgjengelig for noen kurativt alternativ. kvalifisert; alle pasienter som er påvist å ha metastatisk trippel negativ brystkreft, definert fra standard patologiske analyser som negativ for østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) (< 10 % tumorfarging) vil være kvalifisert
• Pasienter kan ha ubegrensede tidligere kjemoterapeutiske regimer for behandling av tilbakevendende lokalt avansert endometriekarsinom, tilbakevendende ovariekarsinom eller metastatisk trippelnegativ brystkreft; behandling som frontlinjebehandling for metastatisk sykdom er akseptabel; Pasienter som tidligere har mottatt PARP-hemmere, MTOR-hemmere og/eller AKT-hemmere får delta; Pasienter kan ha utviklet seg med tidligere PARP-hemmere, MTOR-hemmere eller AKT-hemmere, men de kan ikke ha avsluttet medikamentet for toksisitet
• Med unntak av alopecia, bør eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere kjemoterapi ikke være større enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4.0) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen
• Pasienter bør ha målbar sykdom som definert av Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; hvis ingen målbar sykdom er tilstede, bør pasienter ha sykdommer som kan vurderes som pleural effusjon, ascites, med kreftantigen 125 (CA125) Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) kriterier
• Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Kvinner i fertil alder og deres partnere må samtykke i å bruke prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra studiestart til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet; mannlige partnere bør instrueres om å bruke prevensjon i løpet av studieperioden; kvinner i fertil alder (intakt livmor) bør ha en negativ serumgraviditetstest; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun studerer, bør hun fortelle sin behandlende lege umiddelbart; kvinnelige pasienter må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle 1 av følgende ved screening: a) postmenopausal definert som > 50 år og amenorrheic i >= 12 påfølgende måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger; b) dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• Kvinner må ikke amme mens de tar studiemedisinene
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (målt innen 28 dager før inntreden/randomisering)
• Hemoglobin >= 10 g/dL (målt innen 28 dager før inntreden/randomisering)
• Blodplater >= 100 000/mcL (målt innen 28 dager før inntreden/randomisering)
• Tilstedeværelse av < 4 % eksplosjoner på hematologiske studier (målt innen 28 dager før inntreden/randomisering)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (målt innen 28 dager før inntreden/randomisering)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense med mindre leveren er involvert med svulst, i så fall må ALAT/ASAT være =< 5 x ULN (målt innen 28 dager før inntreden/ randomisering)
• Kreatininclearance > 50 ml/min (vurdert ved Cockcroft Gault-estimering) (målt innen 28 dager før inntreden/randomisering)
• Pasienter med type II diabetes mellitus som er godt kontrollert av dietttiltak alene og har hemoglobin A1c (HgA1c) < 8 % er kvalifisert til å delta; pasienter som viser seg å ha en fastende glukose >= 7 mmol/L (>= 126 mg/dL) eller glykosylert hemoglobin > 8 % (64 mmol/mol) ved screening bør vurderes for passende behandling i henhold til lokale retningslinjer; de der kosttiltak alene gir god diabeteskontroll vil være kvalifisert for inkludering; diabetes mellitus type I eller II som krever enten insulin eller orale hypoglykemiske midler for rutinebehandling vil bli ekskludert
• Pasienter må være i stand til å svelge og tolerere orale medisiner og ikke ha gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av AZD2014, AZD5363 eller olaparib (f. ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré; malabsorpsjonssyndrom; ulcerøs sykdom)
• Deltakernes forventede levealder skal være > 4 måneder
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et informert samtykke
• KUN FOR EKSPANSJONSFASE: For ekspansjonsfasen må pasienter ha målbar sykdom tilgjengelig for biopsi
• KUN FOR EKSPANSJONSFASE: For utvidelsesfasen må pasienter ha arkivprøver fra tidspunktet for primær- eller residivdiagnose

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler eller tilleggsmidler mot kreft
• Pasienter som har endometriekarsinosarkom; pasienter med eggstokkreft som har annen histologi enn høygradig serøs i fravær av en skadelig BRCA-mutasjon; hvis pasienten har en skadelig BRCA-mutasjon, vil enhver histologi bli akseptert
• Pasienter som har residiv som er mottagelig for potensielt kurativ behandling med strålebehandling eller kirurgi
• Pasienter som har en historie med andre maligniteter bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, med mindre de har vært sykdomsfrie i minst fem år; Pasienter kan ha to primære krefter av endometrie-, eggstok- eller brystkreft
• Pasienter som tidligere har hatt myelodysplastisk syndrom
• Pasienter som har symptomatisk, ukontrollert ryggmargskompresjon og/eller hjernemetastaser; en skanning for å bekrefte fravær av hjernemetastaser er ikke nødvendig; Pasienter kan få en stabil dose kortikosteroider (unntatt de som er forbudt i henhold til protokollen) før/under studien hvis disse ble startet minst 28 dager før innreise
• Pasienter som har hatt tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre kreftmidler og eventuelle undersøkelsesmidler innen 28 dager etter oppstart av studiebehandlingen (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder), eller kortikosteroider som er forbudt pr. protokoll innen 14 dager etter start av studiebehandling
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før inntreden i studien eller som er i ferd med å komme seg etter noen virkninger av operasjonen; pasienter som har gjennomgått mindre operasjoner innen 2 uker før inntreden i studien
• Pasienter som har et hvile-elektrokardiogram (EKG) med et Fridericia-korrigert QT (QTcF)-intervall på >= 470 msek ved 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller en familiehistorie med langt QT-syndrom
• Pasienter som har krevd blodoverføring innen 28 dager før studiestart
• Pasienter som har mottatt noen hemopoietiske vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) innen 2 uker før studiestart
• Pasienter som får visse medisiner og/eller stoffer som er forbudt innenfor angitte utvaskingsperioder
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib, AZD5363, AZD2014 eller noen av deres hjelpestoffer; pasienter med en historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som olaparib, AZD5363 eller AZD2014
• Pasienter som har opplevd utålelige bivirkninger per behandlende etterforsker på grunn av andre PARP-hemmere, mTOR-hemmere, PI3-kinasehemmere eller AKT-hemmere
• Pasienter som har opplevd noen av følgende prosedyrer eller tilstander for tiden eller i løpet av de foregående 12 månedene: a) koronar bypasstransplantat; b) angioplastikk; c) vaskulær stent; d) hjerteinfarkt; e) angina pectoris; f) kongestiv hjertesvikt New York Heart Association grad >= 2; g) ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig terapi; h) supraventrikulære arytmier inkludert atrieflimmer, som er ukontrollerte; i) hemorragisk eller trombotisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller andre blødninger fra sentralnervesystemet
• Pasienter som har unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] < 50 %); passende korreksjon som skal brukes hvis en MUGA utføres
• Pasienter med torsades de pointes innen 12 måneder etter studiestart
• Pasienter med ukontrollert hypotensjon (systolisk blodtrykk < 90 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk < 50 mmHg)
• Pasienter med proteinuri (3+ på peilepinne eller 300 mg/dL ved urinanalyse eller > 500 mg/dL/24 timer)
• Pasienter med diabetes type I eller ukontrollert type II (HbA1c > 8 % vurdert lokalt) som bedømt av utforskeren
• Som bedømt av etterforskeren, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom], ukontrollerte kroniske nyresykdommer [glomerulonefritt, nefritisk syndrom eller renal tuberkulær syndrom ]), eller nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, eller ukontrollert hypertensjon (blodtrykk >= 140/90), aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus; screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
• Etter vurderingen av etterforskeren er pasienten uegnet til å delta i studien, og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
• KUN FOR EKSPANSJONSFASE: Mangel på tilgjengelig tumor for biopsi
• Mangel på arkivprøver fra tidspunktet for primær- eller residivdiagnose