mTORC1/2-Inhibitor AZD2014 oder der orale AKT-Inhibitor AZD5363 für rezidivierendes Endometrium und Ovarium

Einschlusskriterien:

• Jedes histologisch bestätigte lokal fortgeschrittene rezidivierende Endometrium-Adenokarzinom (außer Karzinosarkom), rezidivierendes hochgradiges seröses Ovarial-/primäres Peritoneal-/Eileiterkarzinom oder schädlicher BRCA-Mutanten-rezidivierendes Ovarial-/primäres Peritoneal-/Eileiterkarzinom, für das keine kurative Option verfügbar ist geeignet; jeder Patient, der nachweislich metastasierten, dreifach negativen Brustkrebs hat, der anhand pathologischer Standardtests als negativ für Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) (< 10 % Tumorfärbung) definiert wurde, ist geeignet
• Patienten können unbegrenzte vorherige chemotherapeutische Behandlungen zur Behandlung von rezidivierendem lokal fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, rezidivierendem Ovarialkarzinom oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs erhalten haben; Behandlung als Erstlinientherapie für metastasierende Erkrankungen ist akzeptabel; Patienten, die zuvor PARP-Hemmer, MTOR-Hemmer und/oder AKT-Hemmer erhalten haben, dürfen teilnehmen; Patienten können unter früheren PARP-Hemmern, MTOR-Hemmern oder AKT-Hemmern Fortschritte gemacht haben, aber sie haben das Medikament möglicherweise nicht wegen Toxizität abgesetzt
• Mit Ausnahme von Alopezie sollten alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Chemotherapie zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung nicht größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 4.0) sein
• Die Patienten sollten eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert; Wenn keine messbare Erkrankung vorliegt, sollten die Patienten eine beurteilbare Erkrankung wie Pleuraerguss, Aszites, mit Krebsantigen 125 (CA125) Gynaecological Cancer Intergroup (GCIG)-Kriterien haben
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben
• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen zustimmen, Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) ab Studieneintritt bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden; männliche Partner sollten angewiesen werden, während der Studienzeit zu verhüten; Frauen im gebärfähigen Alter (intakter Uterus) sollten einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Wenn eine Frau während der Studie schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Patientinnen müssen nachweislich nicht gebärfähig sein, indem sie 1 der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen: a) postmenopausal definiert als > 50 Jahre und amenorrhoisch für >= 12 aufeinanderfolgende Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen; b) Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
• Frauen dürfen während der Einnahme der Studienmedikation nicht stillen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcl (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung)
• Hämoglobin >= 10 g/dl (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung)
• Vorhandensein von < 4 % Blasten in hämatologischen Studien (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, die Leber ist von einem Tumor betroffen, in diesem Fall muss ALT/AST = < 5 x ULN sein (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt/ Randomisierung)
• Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (bewertet durch Cockcroft Gault-Schätzung) (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt/Randomisierung)
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Diabetes mellitus Typ II, der allein durch diätetische Maßnahmen gut eingestellt ist und einen Hämoglobin A1c (HgA1c) < 8 % aufweist; Patienten, bei denen beim Screening ein Nüchternglukosewert von >= 7 mmol/l (>= 126 mg/dl) oder ein glykosyliertes Hämoglobin von > 8 % (64 mmol/mol) festgestellt wurde, sollten für eine angemessene Behandlung gemäß den lokalen Richtlinien untersucht werden; diejenigen, bei denen diätetische Maßnahmen allein eine gute Diabeteskontrolle bieten, kommen für die Aufnahme infrage; Diabetes mellitus Typ I oder II, der entweder Insulin oder orale Hypoglykämien zur routinemäßigen Behandlung erfordert, wird ausgeschlossen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die die Aufnahme von AZD2014, AZD5363 oder Olaparib (z. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall; Malabsorptionssyndrom; ulzerative Erkrankung)
• Die Lebenserwartung der Teilnehmer muss > 4 Monate betragen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben
• NUR FÜR DIE EXPANSIONSPHASE: Für die Expansionsphase müssen die Patienten eine messbare Erkrankung haben, die für eine Biopsie zugänglich ist
• NUR FÜR DIE ERWEITERUNGSPHASE: Für die Erweiterungsphase müssen die Patienten Archivproben vom Zeitpunkt der Primär- oder Rezidivdiagnose haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfsubstanzen oder zusätzliche Antikrebsmittel erhalten
• Patienten mit Endometriumkarzinomsarkom; Patientinnen mit Eierstockkrebs, die eine andere Histologie als hochgradig serös aufweisen, ohne dass eine schädliche BRCA-Mutation vorliegt; Wenn der Patient eine schädliche BRCA-Mutation hat, wird jede Histologie akzeptiert
• Patienten mit Rezidiven, die für eine potenziell kurative Behandlung mit Strahlentherapie oder Operation geeignet sind
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom, es sei denn, sie waren seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei; Patientinnen können duale Primärtumoren von Endometrium-, Eierstock- oder Brustkrebs haben
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom in der Vorgeschichte
• Patienten mit symptomatischer, unkontrollierter Kompression des Rückenmarks und/oder Hirnmetastasen; ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich; Patienten können vor/während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide (mit Ausnahme der laut Protokoll verbotenen) erhalten, wenn diese mindestens 28 Tage vor der Aufnahme begonnen wurden
• Patienten, die eine vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie, Androgene, Thalidomid, Immuntherapie, andere Antikrebsmittel und alle Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung erhalten haben (ausgenommen palliative Strahlentherapie an fokalen Stellen) oder Kortikosteroide, die pro verboten sind Protokoll innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Eintritt in die Studie einer größeren Operation unterzogen haben oder sich von den Auswirkungen der Operation erholen; Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Aufnahme in die Studie einer kleineren Operation unterzogen haben
• Patienten mit einem Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem Fridericia-korrigierten QT (QTcF)-Intervall von >= 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder mit einem Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn eine Bluttransfusion benötigten
• Patienten, die blutbildende Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [G-CSF], Sargramostim [GM-CSF]) innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn erhalten haben
• Patienten, die bestimmte Medikamente und/oder Substanzen erhalten, die innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten verboten sind
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib, AZD5363, AZD2014 oder einen ihrer sonstigen Bestandteile; Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Olaparib, AZD5363 oder AZD2014
• Patienten, bei denen laut behandelndem Prüfarzt aufgrund anderer PARP-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PI3-Kinase-Inhibitoren oder AKT-Inhibitoren nicht tolerierbare Nebenwirkungen aufgetreten sind
• Patienten, bei denen derzeit oder in den vorangegangenen 12 Monaten eines der folgenden Verfahren oder Zustände aufgetreten ist: a) Koronararterien-Bypass-Transplantation; b) Angioplastie; c) Gefäßstent; d) Myokardinfarkt; e) Angina pectoris; f) dekompensierte Herzinsuffizienz Grad >= 2 der New York Heart Association; g) ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern; h) supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind; i) hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder anderer Blutungen des Zentralnervensystems
• Patienten mit abnormalem Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) zu Studienbeginn (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %); entsprechende Korrektur zu verwenden, wenn ein MUGA durchgeführt wird
• Patienten mit Torsades de Pointes innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt
• Patienten mit unkontrollierter Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg)
• Patienten mit Proteinurie (3+ auf Teststreifen oder 300 mg/dl bei Urinanalyse oder > 500 mg/dl/24 Stunden)
• Patienten mit Typ-I-Diabetes oder unkontrolliertem Typ-II-Diabetes (HbA1c > 8 %, lokal bestimmt) nach Einschätzung des Prüfarztes
• Nach Einschätzung des Prüfarztes jeder Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung], unkontrollierte chronische Nierenerkrankungen [Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose ]), oder aktuelle instabile oder unkompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >= 140/90), aktive Blutungsneigung oder aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immunschwächevirus; Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Nach Einschätzung des Prüfarztes ist der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet und es ist unwahrscheinlich, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
• NUR FÜR EXPANSIONSPHASE: Mangel an zugänglichem Tumor für die Biopsie
• Fehlen von Archivproben aus dem Zeitpunkt der Erst- oder Rezidivdiagnose