Ингибитор mTORC1/2 AZD2014 или пероральный ингибитор AKT AZD5363 при рецидивах эндометрия и яичников

Критерии включения:

• Любая гистологически подтвержденная местно-распространенная рецидивирующая аденокарцинома эндометрия (за исключением карциносаркомы), рецидивирующая высокозлокачественная серозная карцинома яичника/первичная перитонеальная/фаллопиева труба или рецидивирующий рак яичников/первичная перитонеальная/фаллопиева труба с вредными мутациями BRCA, для которых нет доступных вариантов лечения, будут имеющий право; любой пациент с подтвержденным метастатическим тройным негативным раком молочной железы, определяемый стандартными патологическими анализами как отрицательный для рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) (окрашивание опухоли < 10%), будет соответствовать требованиям.
• Пациенты могут иметь неограниченное количество предшествующих химиотерапевтических схем для лечения рецидивирующей местно-распространенной карциномы эндометрия, рецидивирующей карциномы яичников или метастатического тройного негативного рака молочной железы; приемлема терапия первой линии при метастатическом заболевании; к участию допускаются пациенты, ранее получавшие ингибиторы PARP, ингибиторы MTOR и/или ингибиторы AKT; у пациентов может прогрессировать предшествующий прием ингибитора PARP, ингибитора MTOR или ингибитора AKT, но они могут не прекратить прием препарата из-за токсичности
• За исключением алопеции, любые неустраненные проявления токсичности в результате предшествующей химиотерапии не должны превышать 1-й степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (версия 4.0) на момент начала исследуемого лечения.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; если нет поддающегося измерению заболевания, пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание, такое как плевральный выпот, асцит, с раковым антигеном 125 (CA125) Гинекологические межгрупповые критерии рака (GCIG)
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Женщины детородного возраста и их партнеры должны дать согласие на использование контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) с момента включения в исследование до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата; партнеры-мужчины должны быть проинструктированы об использовании противозачаточных средств в течение периода исследования; женщины детородного возраста (с неповрежденной маткой) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность; если женщина забеременела или подозревает, что беременна во время исследования, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; пациенты женского пола должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении 1 из следующих условий при скрининге: а) постменопауза определяется как возраст > 50 лет и аменорея в течение >= 12 месяцев подряд после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств; б) документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб
• Женщины не должны кормить грудью во время приема исследуемых препаратов.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (измерено в течение 28 дней до включения/рандомизации)
• Гемоглобин >= 10 г/дл (измерено в течение 28 дней до включения/рандомизации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (измерено в течение 28 дней до включения/рандомизации)
• Наличие < 4% бластов при гематологических исследованиях (измерено в течение 28 дней до включения/рандомизации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения (ВГН) (измерено в течение 28 дней до включения/рандомизации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 х верхний предел нормы, если только печень не поражена опухолью, в этом случае АЛТ/АСТ должны быть = < 5 х ВГН (измерено в течение 28 дней до включения/ рандомизация)
• Клиренс креатинина > 50 мл/мин (по оценке Кокрофта-Голта) (измерено в течение 28 дней до включения/рандомизации)
• Пациенты с сахарным диабетом II типа, который хорошо контролируется только диетическими мерами и имеют гемоглобин A1c (HgA1c) <8%, имеют право участвовать; пациенты, у которых при скрининге обнаруживается уровень глюкозы натощак >= 7 ммоль/л (>= 126 мг/дл) или гликозилированный гемоглобин > 8% (64 ммоль/моль), должны оцениваться для соответствующего лечения в соответствии с местными правилами; те, у кого только диетические меры обеспечивают хороший контроль диабета, будут иметь право на включение; сахарный диабет типа I или II, требующий либо инсулина, либо пероральных гипогликемических средств для рутинного лечения, будет исключен
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию AZD2014, AZD5363 или олапариба (например, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея; синдром мальабсорбции; язвенная болезнь)
• Ожидаемая продолжительность жизни участников должна быть > 4 месяцев
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать информированное согласие
• ТОЛЬКО ДЛЯ ЭТАПА РАСШИРЕНИЯ: Для этапа расширения у пациентов должно быть измеримое заболевание, доступное для биопсии.
• ТОЛЬКО ДЛЯ ЭТАПА РАСШИРЕНИЯ: На этапе расширения пациенты должны иметь архивные образцы с момента постановки первичного или рецидивного диагноза.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты или любые дополнительные противораковые агенты
• Пациенты с карциносаркомой эндометрия; пациенты с раком яичников, у которых гистология отличается от серозной высокой степени злокачественности при отсутствии вредной мутации BRCA; если у пациента есть вредная мутация BRCA, будет принята любая гистология
• Пациенты с рецидивами, которые поддаются потенциально радикальному лечению с помощью лучевой терапии или хирургического вмешательства.
• Пациенты, имеющие в анамнезе другие злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, если они не были здоровы в течение как минимум пяти лет; пациенты могут иметь двойной первичный рак эндометрия, яичников или молочной железы
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом в анамнезе
• Пациенты с симптоматической неконтролируемой компрессией спинного мозга и/или метастазами в головной мозг; сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется; пациенты могут получать стабильную дозу кортикостероидов (за исключением тех, которые запрещены протоколом) до/во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 28 дней до включения
• Пациенты, которые ранее проходили химиотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию, андрогены, талидомид, иммунотерапию, другие противоопухолевые агенты и любые исследуемые агенты в течение 28 дней после начала исследуемого лечения (не включая паллиативную лучевую терапию в очагах) или кортикостероиды, которые запрещены согласно протокол в течение 14 дней после начала исследуемого лечения
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до включения в исследование или выздоравливающие после каких-либо последствий хирургического вмешательства; пациенты, перенесшие небольшие хирургические вмешательства в течение 2 недель до включения в исследование
• Пациенты, у которых электрокардиограмма покоя (ЭКГ) с интервалом QT с коррекцией по Фридериции (QTcF) >= 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
• Пациенты, которым потребовалось переливание крови в течение 28 дней до начала исследования.
• Пациенты, получавшие какие-либо гемопоэтические факторы роста (например, филграстим [Г-КСФ], сарграмостим [ГМ-КСФ]) в течение 2 недель до начала исследования.
• Пациенты, получающие определенные лекарства и/или вещества, которые запрещены в течение установленных периодов вымывания
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу, AZD5363, AZD2014 или любому из их вспомогательных веществ; пациенты с повышенной чувствительностью к препаратам с аналогичной химической структурой или классом олапарибу, AZD5363 или AZD2014 в анамнезе
• Пациенты, которые испытали непереносимые нежелательные явления, согласно лечащему исследователю, из-за других ингибиторов PARP, ингибиторов mTOR, ингибиторов киназы PI3 или ингибиторов AKT.
• Пациенты, перенесшие какие-либо из следующих процедур или состояний в настоящее время или в течение предшествующих 12 месяцев: а) аортокоронарное шунтирование; б) ангиопластика; в) сосудистый стент; г) инфаркт миокарда; д) стенокардия; f) застойная сердечная недостаточность >= 2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; ж) желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии; h) неконтролируемые наджелудочковые аритмии, включая мерцательную аритмию; и) геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любые другие кровотечения в центральной нервной системе
• Пациенты с аномальной эхокардиограммой (ЭХО) или сканированием с несколькими стробами (MUGA) на исходном уровне (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] < 50%); соответствующая коррекция, которую следует использовать, если выполняется MUGA
• Пациенты с torsades de pointes в течение 12 месяцев после включения в исследование
• Пациенты с неконтролируемой гипотензией (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление < 50 мм рт. ст.)
• Пациенты с протеинурией (3+ по индикаторной полоске или 300 мг/дл в анализе мочи или > 500 мг/дл/24 часа)
• Пациенты с диабетом I типа или неконтролируемым диабетом II типа (HbA1c > 8 %, оцененный на месте) по оценке исследователя.
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких], неконтролируемое хроническое заболевание почек [гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный тубулярный ацидоз ]), текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или неконтролируемая гипертензия (артериальное давление >= 140/90), активный геморрагический диатез или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека; скрининг на хронические состояния не требуется
• По мнению исследователя, пациент не подходит для участия в исследовании, и пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• ТОЛЬКО ДЛЯ ЭТАПА РАСШИРЕНИЯ: Отсутствие доступной опухоли для биопсии
• Отсутствие архивных образцов с момента первичной или повторной диагностики