在未感染过疟疾的健康成人中通过直接静脉接种 PfSPZ 疫苗的临床试验：异源与同源对照人类疟疾感染和剂量减少
研究概览
详细说明
第 1 组 (n=15) 和第 2 组 (n = 15) 受试者将通过 DVI 接受每剂 2.7 x 10^5 PfSPZ 的五剂（4 剂间隔 4 周，第 5 剂在第 4 剂后 8 周）。 第 3 组 (n = 15) 将接受 3 剂 DVI 剂量为 4. 5 x 10^5 PfSPZ/剂量，间隔为 8 周。 完成所有免疫接种的受试者将获得总共 13.5 x 10^5 PfSPZ。 保护效果将通过受控人类疟疾感染 (CHMI) 暴露于五只感染 Pf 的蚊子的叮咬来评估。 第 1 组和第 3 组（n = 30）将同时接受两个 CHMI 中的每一个，其中蚊子感染了 PfSPZ（3D7）（同源）以及 6 个感染性控制。 第 2 组将分别接受两个 CHMI 中的每一个，其中蚊子感染了 PfSPZ (7G8)（异源）以及 6 个感染性控制。 CHMI 将在最后一次免疫接种后大约 2 至 3 周和 24 周发生。 受试者可以继续进行 CHMI，前提是他们已接受不少于 3 次预定的免疫接种。 免疫受试者可以参加第二次 CHMI，无论他们是否在第一次 CHMI 中受到保护；增强 CHMI #1 中的免疫反应可能导致 CHMI #2 中的保护。
第 1 组和第 2 组各有一名受试者以及第 3 组的 3 名受试者将在该组其余成员之前大约 24 小时进行免疫（称为“试点受试者”）。 对于第 1 组/第 2 组试点受试者：第一个受试者将被免疫并在现场观察至少一个小时；此时，可以对第二个受试者进行免疫，他/她也将被观察至少一小时。 对于第 3 组：三名受试者将按顺序进行免疫接种，受试者之间的观察期至少为 2 小时（对第三名受试者也进行两小时的观察）。 如果在触发停止规则的 24 小时后未在试点受试者中发现安全问题，则将按计划对第 1、2 和 3 组中的其余受试者进行免疫。 第 3 组受试者将在第 1 组和第 2 组受试者接受首次免疫接种后约 4 周接受首次免疫接种。 出于安全目的，将在最后一次 CHMI 之后跟踪受试者 8 周。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Maryland
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Silver Spring、Maryland、美国、20910
- Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) Clinical Trials Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18-45 岁（含）的健康成人（男性或未怀孕的女性）。
- 能够并愿意在研究期间参与。
- 能够并愿意提供书面（而非代理）知情同意。
- 有生育能力的妇女必须同意使用有效的节育手段（例如 口服或植入避孕药、宫内节育器、女用避孕套、含杀精剂的隔膜、宫颈帽、禁欲、性伴侣或不育的性伴侣使用避孕套）在整个研究期间。 有手术或化学绝育史的妇女（例如 输卵管结扎术、子宫切除术等）必须提供来自初级保健提供者的不孕症书面文件。
- 愿意在 CHMI 之后的 3 年内不献血（本研究中要求的除外）。
- 同意在整个试验过程中不前往疟疾流行地区。
排除标准：
- 任何疟疾感染史，或在首次免疫接种前 6 个月内到过疟疾流行地区。
- 在已知有恶性疟原虫显着传播的地区长期居住（> 5 年）的历史。
- 根据 Gaziano [Gaziano，2008 年] 的方法确定，有心血管疾病风险增加的证据（定义为 > 10%，5 年风险）。 危险因素包括性别、年龄、收缩压 (mm Hg)、吸烟状况、体重指数（BMI，kg/mm2）和报告的糖尿病状况。
- 阳性 HIV、HBsAg 或 HCV 血清学。
- 阳性镰状细胞筛查试验。
- 异常心电图，定义为显示病理性 Q 波和明显的 ST-T 波变化；左心室肥大；任何非窦性心律，包括孤立性室性早搏，但不包括孤立性房性早搏；右或左束支传导阻滞；或高级（二级或三级）A-V 心脏传导阻滞。
- 目前使用全身免疫抑制剂药物治疗。
- 当前的重大医疗状况（心血管、肝脏、肾脏或血液）或通过病史、体格检查或实验室检查确定的任何其他严重潜在医疗状况的证据。
- 脾切除史。
- 神经系统疾病（包括癫痫发作）或偏头痛的病史。
- 在筛选过程中发现的精神疾病（如人格障碍、焦虑症或精神分裂症）或行为倾向（包括主动酗酒或药物滥用）的病史，研究者认为这会使遵守方案变得困难。
- 计划在注册和 CHMI 之间进行手术。
- 怀孕或哺乳的女性，计划怀孕或计划在研究期间哺乳的女性。
- 已知对疫苗配方的任何成分过敏，有蚊虫叮咬过敏反应史，或任何过敏反应史，视网膜或视野改变，或已知抗疟药过敏，包括磷酸氯喹、阿托伐醌/氯胍 (Malarone®) , 或蒿甲醚/苯蒽醌 (Coartem®)
- 在首次免疫接种前 30 天内收到另一种试验性疫苗或药物，或计划在参与本研究期间或之后 1 个月内参加另一项试验性疫苗/药物研究。
- 在筛选访视前 60 天内接受过超过三种其他疫苗，或计划在参与本研究期间或之后 1 个月内接受超过三种其他疫苗。
- 禁止接收稀释剂中含有人血清白蛋白的疫苗产品的个人信念（仅限疫苗接种者）。
- 在免疫接种或 CHMI 期间使用或计划使用任何具有抗疟疾活性的药物。
- 牛皮癣或卟啉症的病史，在用氯喹治疗后可能会加重。
- 预期使用已知会引起与氯喹、阿托伐醌-氯胍 (Malarone®) 或蒿甲醚/苯泛群 (Coartem®) 的药物反应，例如西咪替丁、甲氧氯普胺、抗酸剂和高岭土。
- 任何其他疾病或病症的历史，根据研究者的判断，这些疾病或病症可能会大大增加与受试者参与方案相关的风险或损害科学目标。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组
第 1 组：5 剂 2.7x10^5 PfSPZ 疫苗；同源 3D7 CHMI Grp 1 (n=15) 通过 DVI 获得每剂 270,000 PfSPZ 的 5 剂（4 剂间隔 4 周，第 5 剂之前延迟 2 个月）。 第 1 组和第 2 组一起开始免疫接种。 Grps 1 和 2 中的每一个中的 1 个受试者将在 grp 休息前约 24 小时进行免疫（“试点受试者”）。 对于 Grp1/Grp 2 试验对象：第一个对象将被免疫，在现场观察至少 1 小时；第二个受试者可能会被免疫，也将被观察至少 1 小时。 如果在触发停止规则的 24 小时后未发现安全问题，则 Grps 1 和 2 中的其余受试者将被免疫。 最后一次给药后大约 3 周，Grps 1 和 3 将接受具有 6 个感染性对照的同源 CHMI（Pf3D7 菌株）。 最后一次给药后约 24 周，第 1 组和第 3 组将进行第二次同源 CHMI (3D7) 和 6 次感染性对照。 出于安全目的，将在最后一次 CHMI 之后跟踪受试者 8 周。 |
代谢活跃、非复制（活）、辐射衰减、纯化、冷冻保存、无菌恶性疟原虫 (Pf) 子孢子 (SPZ) 的悬浮液
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实验性的：第 2 组
Grp 2：5 剂 2.7x10^5 PfSPZ 疫苗；异源 7G8 CHMI Grp 2 (n=15) 通过 DVI 获得 5 剂 270,000 PfSPZ/剂（4 剂间隔 4 周，第 5 剂之前延迟 2 个月）。 Grps 1 / 2 一起开始免疫接种。 每个 Grps 1 / 2 中的 1 个受试者将在 grp 休息前约 24 小时进行免疫（“试点受试者”）。 对于 Grp1/2 试验对象：第一个对象将被免疫，在现场观察至少 1 小时；第二个受试者可能会被免疫，也将被观察至少 1 小时。 如果在触发停止规则的 24 小时后没有安全问题，那么其余的 Grps 1 / 2 将被免疫。 最后一次给药后约 3 周，Grps 1/3 具有同源 CHMI； 2-3 天后，Grp 2 将接受具有 6 个感染性对照的异源 CHMI (Pf7G8)。 最后一次给药后约 24 周，Grps 1/3 具有第二个同源 CHMI； 2-3 天后，Grp 2 将进行第二次异源 CHMI（7G8 菌株）和 6 个感染性对照。 出于安全目的，在最后一次 CHMI 之后将跟踪 Subj 8 周。 |
代谢活跃、非复制（活）、辐射衰减、纯化、冷冻保存、无菌恶性疟原虫 (Pf) 子孢子 (SPZ) 的悬浮液
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实验性的：第 3 组
Grp 3 (n=15) 将接受 3 剂 DVI 450,000 PfSPZ/剂量（PfSPZ 疫苗），间隔为 8 周（开始时间约为 Grps 1 和 2 获得第一次免疫后 4 周）。 Grp 3 中的 3 名受试者将在 grp（“试点受试者”）休息前约 24 小时进行免疫。 这 3 名受试者将按顺序进行免疫接种，受试者之间的观察期至少为 2 小时（对第 3 名受试者也进行 2 小时观察）。 如果在触发停止规则的 24 小时后未在试点受试者中发现安全问题，则将按计划对 Grp 3 中的其余受试者进行免疫。 最后一次给药后大约 3 周，第 1 组和第 3 组将进行同源 CHMI（3D7 株）和 6 个感染性对照。 最后一次给药后约 24 周，第 1 组和第 3 组将进行第二次同源 CHMI (3D7) 和 6 次感染性对照。 出于安全目的，将在最后一次 CHMI 之后跟踪受试者 8 周。 |
代谢活跃、非复制（活）、辐射衰减、纯化、冷冻保存、无菌恶性疟原虫 (Pf) 子孢子 (SPZ) 的悬浮液
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无干预：CHMI 控制.1
n = 6，第一次同源 CHMI (3D7) 的感染性对照发生在第 1 组和第 3 组最终免疫后约 3 周。
该组未接种 PfSPZ 疫苗。
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无干预：CHMI 控制.2
n = 6，第 2 组最终免疫接种后约 3 周发生的第一次异源 CHMI (7G8) 的感染性对照。该组未接受 PfSPZ 疫苗。
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无干预：CHMI 控制.3
n = 6，第二个同源 CHMI (3D7) 的感染性对照发生在第 1 组和第 3 组最终免疫后约 24 周。
该组未接种 PfSPZ 疫苗。
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无干预：CHMI 控制.4
n = 6，第二个异源 CHMI (7G8) 的感染性对照发生在第 2 组最终免疫后约 24 周。该组未接受 PfSPZ 疫苗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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不良事件（包括突破性感染）的发生率和类型、生命体征、临床实验室评估、体格检查结果。
大体时间：免疫日至第 52 周
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免疫日至第 52 周
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在第 1、2 和 3 组中最后一次免疫后 2-3 周和 24 周出现针对 CHMI 的疫苗介导保护的证据，在 CHMI 后预防血期感染 28 天（通过血涂片分析检测）。
大体时间：每个 CHMI 后 28 天
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每个 CHMI 后 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过 ELISA 对 Pf 蛋白的抗体效价
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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通过 IFA 对 Pf 寄生虫阶段的抗体滴度
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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ISI 法体外抑制子孢子侵袭肝细胞的能力
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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使用蛋白质组阵列芯片分析 Pf 蛋白质组中任何一种蛋白质的抗体
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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通过流式细胞术对 PfSPZ 和来自定义的 Pf 蛋白的合成肽和重组蛋白进行多通道细胞内染色 (ICS) 分析
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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分析 ELISpot 对 PfSPZ 刺激的反应以及来自定义 Pf 蛋白的合成肽和重组蛋白
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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T细胞受体研究分析
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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B 细胞/成浆细胞研究
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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以免疫反应基因为重点的人类基因表达谱
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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用于评估多种细胞因子和其他宿主分子的 Luminex 或 Luminex 类型研究
大体时间：筛选至第 52 周
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评估 PfSPZ 疫苗诱导的细胞和抗体反应，以确定是否有任何免疫反应与保护相关。
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筛选至第 52 周
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合作者和调查者
赞助
合作者
调查人员
- 首席研究员：Judith Epstein, MD、Naval Medical Research Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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