研究 BI 836858 在骨髓增生异常综合征中的 I/II 期试验
BI 836858 在低风险或中等 1 风险骨髓增生异常综合征患者中的 I/II 期、多中心、开放标签、剂量递增和随机试验
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Dresden、德国、01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
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Düsseldorf、德国、40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32224
- Mayo Clinic Cancer Center
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Tampa、Florida、美国、33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
根据世界卫生组织 (WHO) 标准对骨髓增生异常综合征 (MDS) 的记录诊断，该标准符合国际预后评分系统 (IPSS) 筛选时低风险或中等 1 风险疾病分类，由骨髓的显微镜和标准细胞遗传学分析确定外周全血细胞计数 (CBC)。
- I 期剂量递增：经历过促红细胞生成素 (ESA) 治疗失败或不符合 ESA 治疗条件（血清促红细胞生成素水平 > 500 U）且对既定的 MDS 治疗（低甲基化剂（低甲基化剂（ HMA)、来那度胺)
一期扩建：
- 扩展队列 1（“预治疗”）：经历过 ESA 治疗失败或不符合 ESA 治疗条件（血清促红细胞生成素水平 > 500 U）且对已建立的 MDS 治疗（HMA 和/或来那度胺）难治的患者
- 扩展队列 2（“未治疗”）：经历过 ESA 治疗失败或不符合 ESA 治疗条件（血清促红细胞生成素水平 > 500 U）且之前未接受过 HMA 和/或来那度胺（因为不适合或不符合这些治疗条件）的患者).
- II 期：经历 ESA 治疗失败或不符合 ESA 治疗条件（血清促红细胞生成素水平 > 500 U）的患者。 为了确定要纳入的 II 期患者的更多细节，将根据 I 期结果修改方案
- 患者对 ESA 无反应、难治或不耐受，或 ESA 禁忌或不可用，或记录的血清促红细胞生成素水平 > 500 U/L。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 <=2。
- 年龄 >= 18 岁。
- 书面知情同意书，符合国际协调会议 - 良好临床实践 (ICH-GCP) 指南和当地立法。
排除标准：
- IPSS 类别为 Int-2 或高风险 MDS 的患者。
- 仅限 II 期：具有缺失 5q 细胞遗传学异常的患者。
- 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内使用：i) 长效红细胞生成刺激剂，ii) 长效粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)，iii) 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，iv ) 5-氮杂、来那度胺或地西他滨，或 v) 铁螯合和在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内使用短效红细胞生成刺激剂和短效 G-CSF。
- 患者先前接受过同种异体骨髓或干细胞移植。
- 当前需要积极治疗的第二种恶性肿瘤（激素/抗激素治疗除外，例如前列腺癌或乳腺癌）。
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍。
- 胆红素 >1.5 mg/dL，吉尔伯特综合征或溶血除外。
- 血清肌酐 >2.0 mg/dL。
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染和/或活动性乙型肝炎感染（定义为存在乙肝 DNA）、活动性丙型肝炎感染（定义为存在丙肝 RNA）。
- 存在伴随并发疾病，或研究者认为会影响安全参与研究的任何情况，例如 活动性严重感染、不稳定型心绞痛、新发心律失常加重。
- 调查员认为会限制对试验要求的遵守的精神疾病或社会状况。
- 接受伴随治疗的患者，研究者认为该治疗与评价试验药物的疗效或安全性相关。
- 性活跃且不愿在试验期间和最后一次服用 BI 836858 后 6 个月内使用医学上可接受的避孕方法的有生育能力的女性患者，即两种有效避孕形式的组合（定义为激素避孕、宫内节育器、透皮贴剂、植入或注射避孕药、双侧输卵管结扎术等）。
具有生育潜力的女性被定义为：
- 经历过初潮和
- 不是绝经后（12 个月没有月经，没有其他医疗原因）和
未永久灭菌（例如 子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术
- 有育龄伴侣的男性患者在试验期间和最后一次给药后 6 个月内不愿将避孕套与第二种有效避孕方法（定义为激素避孕、宫内节育器、含杀精剂的避孕套等）结合使用BI 836858。
- 怀孕或哺乳期女性患者。
- 在以下情况下使用另一种研究药物进行治疗：
- 在首次使用 BI 836858 后两周内（生物制剂为 4 周），或者如果已知前一产品的半衰期，则在半衰期的 5 倍内，以较长者为准。
- 患者具有先前 MDS 治疗的持续毒性，这些毒性被研究者确定为相关。
参加本试验时与另一种研究药物同时治疗。
- 慢性使用，定义为在首次给予 BI 836858 前 4 周内使用 >= 20 mg/day 泼尼松或其等效物的皮质类固醇药物 > 2 周。
- 在首次施用 BI 836858 之前的 4 周内用免疫调节剂治疗。
- 患者之前接受过 CD33 抗体治疗。
- 研究者认为患者不能或不愿遵守方案。
- 进一步的排除标准适用
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：B臂
最好的单独支持治疗
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由调查员酌情决定（输血）
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实验性的：手臂A
BI 836858 加最佳支持治疗
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由调查员酌情决定（输血）
BI 836858 的单一疗法
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量 (MTD)（第一阶段）
大体时间：从BI 836858第一次给药到BI 836858第三次给药开始，不包括BI 836858第三次给药当天，最多28天
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MTD 定义为 BI 836858 的最高剂量，在 MTD 评估期间真实剂量限制毒性 (DLT) 率高于 33% 的风险低于 25%。 MTD 确定将基于具有过量控制的贝叶斯逻辑回归模型。 对于任何剂量递增队列，至少需要 3 名患者 (pts)。 然而，如果只有 2 名患者是可评估的，并且在第一个周期（2 次给药 - 28 天）内都没有经历过 DLT，则可以根据这 2 名患者进行剂量递增。 在队列中的所有患者都经历过 DLT 或观察到至少一个周期（2 次给药 - 28 天）而没有经历 DLT 后，贝叶斯模型将使用新积累的数据进行更新。 如果目标区间 (16%-33%) 中真实 DLT 率的后验概率高于 50%，或者至少有 12 名患者在 MTD 接受治疗，包括两个扩展队列，则可以认为已达到 MTD。 |
从BI 836858第一次给药到BI 836858第三次给药开始，不包括BI 836858第三次给药当天，最多28天
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的患者人数（I 期）
大体时间：从BI 836858第一次给药到BI 836858第三次给药开始，不包括BI 836858第三次给药当天，最多28天
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剂量限制毒性 (DLT)：
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从BI 836858第一次给药到BI 836858第三次给药开始，不包括BI 836858第三次给药当天，最多28天
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不依赖红细胞 (RBC) 输血的患者人数（II 期）
大体时间：从第一次施用 BI 836858 到停止治疗。长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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将在基线时依赖输血的患者中评估红细胞 (RBC) 输血独立性和血小板输注独立性。 将使用所有接受治疗的患者作为分母来计算百分比。 如果患者在治疗的第一天之前（包括第一天）的 56 天内没有输血，则该患者被认为在基线时不依赖输血。 否则，患者被认为是输血依赖的。 如果患者在 ≥ 连续 56 天的过程中没有输血，则认为该患者不依赖输血。 |
从第一次施用 BI 836858 到停止治疗。长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不依赖红细胞 (RBC) 输血的患者人数（第一阶段）
大体时间：从第一次施用 BI 836858 到停止治疗。长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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显示了不依赖红细胞 (RBC) 输血的患者人数。 将在基线时依赖输血的患者中评估红细胞 (RBC) 输血独立性和血小板输注独立性。 将使用所有接受治疗的患者作为分母来计算百分比。 如果患者在治疗的第一天之前（包括第一天）的 56 天内没有输血，则该患者被认为在基线时不依赖输血。 否则，患者被认为是输血依赖的。 如果患者在 ≥ 连续 56 天的过程中没有输血，则认为该患者不依赖输血。 |
从第一次施用 BI 836858 到停止治疗。长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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血液学改善中性粒细胞 (HI-N)（I 期）患者人数
大体时间：从第一次服用 BI 836858 到 HI-N，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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提供了具有血液学改善中性粒细胞 (HI-N) 的患者数量。 将在治疗前值异常定义如下的患者中评估 HI： 中性粒细胞反应 (HI-N) - 治疗前中性粒细胞计数 <1 x 10^9/升 (L) 的患者如果增加至少 100% 且绝对增加 >0.5 x 10^9/L，则表明中性粒细胞反应. |
从第一次服用 BI 836858 到 HI-N，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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血液学改善血小板 (HI-P) 患者人数（I 期）
大体时间：从第一次服用 BI 836858 到 HI-P，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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提供了血液学改善血小板 (HI-P) 患者的数量。 将在治疗前值异常定义如下的患者中评估 HI： 血小板反应 (HI-P) - 治疗前血小板计数 <100 x 109/升 (L) 的患者如果血小板绝对增加≥30 x 109/L 且治疗前血小板计数 >20 x 109/升的患者表现出血小板反应L血小板。 对于那些从 10 x 109/L 增加到 >20 x 109/L 的人，必须增加至少 100%。 |
从第一次服用 BI 836858 到 HI-P，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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血液学改善红系 (HI-E)（I 期）患者人数
大体时间：从第一次服用 BI 836858 到 HI-E，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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提供了血液学改善红系 (HI-E) 患者的数量。 将在治疗前值异常定义如下的患者中评估 HI： 红细胞反应 (HI-E)：治疗前血红蛋白 <11 克/分升 (g/dL) 的患者如果血红蛋白增加至少 8 周≥1.5 g/dL，则表明红细胞反应，并且单位减少与前八周的治疗前输注次数相比，每八周至少输注四次红细胞的绝对次数。 只有治疗前血红蛋白≤9 g/dL 的红细胞输注才会计入红细胞输注反应评估。 |
从第一次服用 BI 836858 到 HI-E，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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HI-E 响应时间（第一阶段）
大体时间：从第一次施用 BI 836858 到 HI-E 反应，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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HI-E 反应时间仅针对实现 HI-E 反应的患者定义如下： .
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从第一次施用 BI 836858 到 HI-E 反应，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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平均血红蛋白增加 ≥ 1.5 g/dL（I 期）的患者人数
大体时间：长达 48 周
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显示平均血红蛋白增加 ≥ 1.5 克/分升 (g/dL) 的患者人数。 平均血红蛋白增加 ≥ 1.5 g/dL - 在没有红细胞 (RBC) 输注的任何连续 56 天内，实现血红蛋白 (Hgb) 从基线增加 ≥ 1.5 g/dL 的受试者比例。 |
长达 48 周
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反应持续时间（RBC 输血独立性、HI-N、HI-P、HI-E 或客观反应）（第一阶段）
大体时间：从达到缓解的第一天到复发之日，最多 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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仅为实现完全缓解 (CR) 或骨髓完全缓解 (mCR) 或不依赖红细胞输注 (TI) 的患者定义，从达到缓解的第一天到复发之日。
复发日期将是观察到复发的疾病评估（血液样本、骨髓样本或临床评估）日期中最早的日期。
对于死亡或失访但无复发记录的患者，反应持续时间将分别在死亡日期（无论原因如何）或在失访时仍存活的患者的最后一次疾病评估日期截断.
反应持续时间 [天] = 结果日期 - 第一次评估表明 CR 或 mCR 或 RBC TI 在第一次试验药物给药后的日期 + 1。
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从达到缓解的第一天到复发之日，最多 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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总体客观缓解 (OR) [完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 和血液学改善 (HI)]（I 期）的患者人数
大体时间：从第一次服用 BI 836858 到总体客观反应，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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呈现总体客观反应 (OR) [完全反应 (CR)、部分反应 (PR) 和血液学改善 (HI)] 的患者人数。 总体客观缓解定义为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、HI-N、HI-P 或 HI-E。 如果在整个试验过程中至少报告了一次这些反应，则患者的“总体客观反应”=“是”。 CR 定义为： - 骨髓：<5% 原始细胞，所有细胞系正常成熟（发育不良变化应考虑发育不良变化的正常范围），将注意到持续性发育不良； -外周血：Hgb > 11 克每分升 (g/dL)，血小板 >100 x 109/升 (L)，中性粒细胞 > 1.0 x 109/L，母细胞 0% PR 定义为： -如果治疗前异常，则所有 CR 标准除了：骨髓母细胞在治疗前减少了 >50%，但仍然 >5%，细胞结构和形态不相关。 HI 定义见其他端点。 |
从第一次服用 BI 836858 到总体客观反应，长达 168 天（6 个周期，每个周期 28 天）
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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