Essai de phase I/II pour étudier le BI 836858 dans les syndromes myélodysplasiques
Un essai de phase I/II, multicentrique, ouvert, à dose progressive et randomisé du BI 836858 chez des patients présentant des syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire-1
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Dresden, Allemagne, 01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
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Düsseldorf, Allemagne, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Florida
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Jacksonville, Florida, États-Unis, 32224
- Mayo Clinic Cancer Center
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Tampa, Florida, États-Unis, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Diagnostic documenté des syndromes myélodysplasiques (SMD) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) qui répond à la classification IPSS (International Prognostic Scoring System) des maladies à risque faible ou intermédiaire-1 au moment du dépistage, tel que déterminé par des analyses cytogénétiques microscopiques et standard de la moelle osseuse et numération globulaire complète périphérique (CBC).
- Augmentation de la dose de phase I : patients qui ont subi un échec du traitement par les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) ou qui ne sont pas admissibles (taux d'érythropoïétine sérique > 500 U) au traitement par les ASE, et qui sont réfractaires ou non susceptibles ou éligibles à un traitement établi contre les SMD (agents hypométhylants ( HMA), lénalidomide)
Extension phase I :
- Cohorte d'expansion 1 (« prétraités ») : patients qui ont connu un échec du traitement par ASE ou qui ne sont pas éligibles (taux d'érythropoïétine sérique > 500 U) pour un traitement par ASE et qui sont réfractaires à un traitement MDS établi (HMA et/ou lénalidomide)
- Cohorte d'expansion 2 ("non traitée") : patients qui ont connu un échec du traitement par ASE ou qui ne sont pas éligibles (taux d'érythropoïétine sérique > 500 U) pour un traitement par ASE et qui n'ont pas reçu auparavant d'HMA et/ou de lénalidomide (car non justiciables ou non éligibles à ces traitements ).
- Phase II : patients en échec du traitement ASE ou non éligibles (taux d'érythropoïétine sérique > 500 U) au traitement ASE. Pour la définition de détails supplémentaires sur les patients de phase II à inclure, le protocole sera modifié en fonction des résultats de la phase I
- Le patient ne répond pas, est réfractaire ou intolérant aux ASE, ou les ASE sont contre-indiqués ou indisponibles, ou un taux d'érythropoïétine sérique documenté > 500 U/L.
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=2.
- Âge >= 18 ans.
- Consentement éclairé écrit conforme aux directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation - Bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP) et à la législation locale.
Critère d'exclusion:
- Patient avec la catégorie IPSS d'Int-2 ou MDS à haut risque.
- Phase II uniquement : Patients présentant une anomalie cytogénétique de délétion 5q.
- Traitement dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 avec : i) agents stimulant l'érythropoïèse à action prolongée, ii) facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) à action prolongée, iii) facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), iv ) 5-aza, lénalidomide ou décitabine, ou v) chélation du fer et dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1 avec des agents stimulant l'érythropoïèse à courte durée d'action et du G-CSF à courte durée d'action.
- Le patient a déjà reçu une allogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches.
- Deuxième tumeur maligne nécessitant actuellement un traitement actif (à l'exception d'un traitement hormonal/antihormonal, par exemple dans le cancer de la prostate ou du sein).
- Aspartate amino transférase (AST) ou alanine amino transférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
- Bilirubine> 1,5 mg / dL, sauf pour le syndrome de Gilbert ou l'hémolyse.
- Créatinine sérique > 2,0 mg/dL.
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou infection active par l'hépatite B (définie comme la présence d'ADN de l'hépatite B), infection active par l'hépatite C (définie par la présence d'ARN de l'hépatite C).
- Présence d'une maladie intercurrente concomitante ou de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la participation en toute sécurité à l'étude, par ex. infection grave active, angine de poitrine instable, nouvelle apparition d'exacerbation d'une arythmie cardiaque.
- Maladie psychiatrique ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait le respect des exigences de l'essai.
- Patient recevant un traitement concomitant qui, de l'avis de l'investigateur, est considéré comme pertinent pour l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du médicament à l'essai.
- Patientes en âge de procréer, sexuellement actives et ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant l'essai et pendant 6 mois après la dernière administration du BI 836858, c'est-à-dire l'association de deux formes de contraception efficace (définie comme contraception hormonale, dispositif intra-utérin , patch transdermique, contraceptif implantable ou injectable, ligature tubaire bilatérale…).
Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui :
- Avoir eu la ménarche et
- Ne sont pas ménopausées (12 mois sans règles sans cause médicale alternative) et
Ne sont pas stérilisés de façon permanente (par ex. hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale
- Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser de préservatifs en association avec une deuxième méthode de contraception efficace (définie comme une contraception hormonale, un dispositif intra-utérin, un préservatif avec spermicide, etc.) pendant l'essai et pendant 6 mois après la dernière administration de BI 836858.
- Patientes enceintes ou allaitantes.
- Traitement avec un autre agent expérimental dans les conditions suivantes :
- Dans les deux semaines (4 semaines pour les produits biologiques) suivant la première administration de BI 836858, ou si la demi-vie du produit précédent est connue, dans les 5 fois la demi-vie, selon la plus longue.
- Le patient présente des toxicités persistantes issues de traitements antérieurs du SMD qui sont jugées pertinentes par l'investigateur.
Traitement concomitant avec un autre agent expérimental tout en participant à cet essai.
- Utilisation chronique, telle que définie par > 2 semaines d'un agent corticostéroïde >= 20 mg/jour de prednisone ou son équivalent, dans les 4 semaines précédant la première administration de BI 836858.
- Traitement avec un agent immunomodulateur dans les 4 semaines précédant la première administration de BI 836858.
- Le patient a reçu un traitement préalable avec un anticorps CD33.
- De l'avis de l'investigateur, le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole.
- D'autres critères d'exclusion s'appliquent
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras B
Meilleurs soins de soutien seuls
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À la discrétion de l'enquêteur (transfusions)
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Expérimental: Bras A
BI 836858 plus Meilleurs soins de soutien
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À la discrétion de l'enquêteur (transfusions)
Monothérapie avec BI 836858
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD) (Phase I)
Délai: De la première administration de BI 836858 au début de la troisième administration de BI 836858, à l'exclusion du jour de la troisième administration de BI 836858, jusqu'à 28 jours
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La MTD est définie comme la dose la plus élevée de BI 836858 avec moins de 25 % de risque que le taux de toxicité réelle limitant la dose (DLT) soit supérieur à 33 % pendant la période d'évaluation de la MTD. La détermination de la MTD sera basée sur un modèle de régression logistique bayésienne avec contrôle de surdosage. Pour toute cohorte d'escalade de dose, au moins 3 patients (pts) seront nécessaires. Cependant, dans le cas où seuls 2 pts sont évaluables et qu'aucun n'a subi de DLT au cours du premier cycle (2 administrations - 28 jours), une escalade de dose peut se produire en fonction de ces 2 pts. Une fois que tous les patients d'une cohorte ont subi un DLT ou ont été observés pendant au moins un cycle (2 administrations - 28 jours) sans subir de DLT, le modèle bayésien sera mis à jour avec les données nouvellement accumulées. Le MTD peut être considéré comme atteint si soit la probabilité a posteriori du vrai taux de DLT dans l'intervalle cible (16 %-33 %) est supérieure à 50 %, soit au moins 12 pts ont été traités au MTD, y compris les deux cohortes d'expansion. |
De la première administration de BI 836858 au début de la troisième administration de BI 836858, à l'exclusion du jour de la troisième administration de BI 836858, jusqu'à 28 jours
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Nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT) (phase I)
Délai: De la première administration de BI 836858 au début de la troisième administration de BI 836858, à l'exclusion du jour de la troisième administration de BI 836858, jusqu'à 28 jours
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Toxicité limitant la dose (DLT):
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De la première administration de BI 836858 au début de la troisième administration de BI 836858, à l'exclusion du jour de la troisième administration de BI 836858, jusqu'à 28 jours
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Nombre de patients présentant une indépendance transfusionnelle des globules rouges (GR) (phase II)
Délai: De la première administration du BI 836858 jusqu'à l'arrêt du traitement. Jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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L'indépendance de la transfusion de globules rouges (GR) et l'indépendance de la transfusion de plaquettes seront évaluées chez les patients dépendants de la transfusion au départ. Les pourcentages seront calculés en utilisant tous les patients traités comme dénominateur. Un patient est considéré comme indépendant de la transfusion au départ s'il n'a reçu aucune transfusion au cours des 56 jours précédant et incluant le premier jour de traitement. Dans le cas contraire, le patient est considéré comme dépendant des transfusions. Un patient est considéré comme indépendant de la transfusion s'il n'a reçu aucune transfusion pendant ≥ 56 jours consécutifs. |
De la première administration du BI 836858 jusqu'à l'arrêt du traitement. Jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients présentant une indépendance transfusionnelle des globules rouges (GR) (phase I)
Délai: De la première administration du BI 836858 jusqu'à l'arrêt du traitement. Jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Le nombre de patients présentant une indépendance transfusionnelle des globules rouges (RBC) est présenté. L'indépendance de la transfusion de globules rouges (GR) et l'indépendance de la transfusion de plaquettes seront évaluées chez les patients dépendants de la transfusion au départ. Les pourcentages seront calculés en utilisant tous les patients traités comme dénominateur. Un patient est considéré comme indépendant de la transfusion au départ s'il n'a reçu aucune transfusion au cours des 56 jours précédant et incluant le premier jour de traitement. Dans le cas contraire, le patient est considéré comme dépendant des transfusions. Un patient est considéré comme indépendant de la transfusion s'il n'a reçu aucune transfusion pendant ≥ 56 jours consécutifs. |
De la première administration du BI 836858 jusqu'à l'arrêt du traitement. Jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Nombre de patients présentant une amélioration hématologique des neutrophiles (HI-N) (phase I)
Délai: De la première administration de BI 836858 jusqu'à HI-N, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Le nombre de patients avec des neutrophiles d'amélioration hématologique (HI-N) est présenté. L'IH sera évalué chez les patients présentant des valeurs de prétraitement anormales définies comme suit : Réponse des neutrophiles (HI-N) - Les patients dont le nombre de neutrophiles avant le traitement est <1 x 10^9/litres (L) présentent une réponse des neutrophiles s'ils présentent une augmentation d'au moins 100 % et une augmentation absolue >0,5 x 10^9/L . |
De la première administration de BI 836858 jusqu'à HI-N, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Nombre de patients avec des plaquettes d'amélioration hématologique (HI-P) (phase I)
Délai: De la première administration de BI 836858 jusqu'à HI-P, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Le nombre de patients avec des plaquettes d'amélioration hématologique (HI-P) est présenté. L'IH sera évalué chez les patients présentant des valeurs de prétraitement anormales définies comme suit : Réponse plaquettaire (HI-P) - Les patients avec une numération plaquettaire avant traitement <100 x 109/Litres (L) présentent une réponse plaquettaire s'il y a une augmentation plaquettaire absolue de ≥30 x 109/L pour les patients commençant par >20 x 109/L plaquettes L. Pour ceux dont l'augmentation passe de 10 x 109/L à > 20 x 109/L, une augmentation d'au moins 100 % doit être observée. |
De la première administration de BI 836858 jusqu'à HI-P, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Nombre de patients présentant une amélioration hématologique érythroïde (HI-E) (phase I)
Délai: De la première administration de BI 836858 jusqu'à HI-E, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Le nombre de patients présentant une amélioration hématologique érythroïde (HI-E) est présenté. L'IH sera évalué chez les patients présentant des valeurs de prétraitement anormales définies comme suit : Réponse érythroïde (HI-E) : les patients dont l'hémoglobine avant le traitement est < 11 grammes par décilitre (g/dL) présentent une réponse érythroïde si leur hémoglobine augmente de ≥ 1,5 g/dL pendant au moins huit semaines et qu'il y a une réduction des unités de transfusions de globules rouges par un nombre absolu d'au moins quatre transfusions de globules rouges par huit semaines par rapport au nombre de transfusions avant traitement au cours des huit semaines précédentes. Seules les transfusions de globules rouges administrées pour un prétraitement d'hémoglobine ≤ 9 g/dL seront prises en compte dans l'évaluation de la réponse transfusionnelle de globules rouges. |
De la première administration de BI 836858 jusqu'à HI-E, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Temps de réponse HI-E (Phase I)
Délai: De la première administration de BI 836858 jusqu'à la réponse HI-E, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Le temps jusqu'à la réponse HI-E est défini uniquement pour les patients qui obtiennent une réponse HI-E comme suit : Temps jusqu'à la réponse HI-E [jours] = date de la première évaluation indiquant la réponse HI-E - date de la première administration du médicament d'essai + 1 .
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De la première administration de BI 836858 jusqu'à la réponse HI-E, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Nombre de patients présentant une augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL (phase I)
Délai: Jusqu'à 48 semaines
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Le nombre de patients avec une augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 1,5 gramme par décilitre (g/dL) est présenté. Augmentation moyenne de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL - Proportion de sujets atteignant une augmentation de l'hémoglobine (Hb) par rapport au départ ≥ 1,5 g/dL sur toute période consécutive de 56 jours en l'absence de transfusions de globules rouges (GR). |
Jusqu'à 48 semaines
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Durée de la réponse (Indépendance transfusionnelle des érythrocytes, HI-N, HI-P, HI-E ou réponse objective) (Phase I)
Délai: De la première date d'obtention d'une réponse jusqu'à la date de la rechute, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Défini uniquement pour les patients qui obtiennent une réponse complète (RC) ou une réponse complète de la moelle (mCR) ou une indépendance transfusionnelle (TI) érythrocytaire, mesurée à partir de la première date d'obtention de la réponse jusqu'à la date de la rechute.
La date de rechute sera la plus ancienne des dates d'évaluation de la maladie (prélèvement sanguin, prélèvement de moelle osseuse ou évaluation clinique) au cours desquelles une rechute a été observée.
Pour les patients décédés ou perdus de vue sans rechute documentée, la durée de la réponse sera censurée, respectivement, à la date du décès, quelle qu'en soit la cause, ou à la date de la dernière évaluation de la maladie pour les patients vivants au moment de leur perte de suivi .
Durée de la réponse [jours] = date du résultat – date de la première évaluation indiquant la RC ou la RCm ou l'IT RBC après la première administration du médicament d'essai + 1.
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De la première date d'obtention d'une réponse jusqu'à la date de la rechute, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Nombre de patients avec une réponse objective globale (OR) [réponse complète (RC), réponse partielle (RP) et amélioration hématologique (HI)] (phase I)
Délai: De la première administration de BI 836858 jusqu'à la réponse objective globale, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Le nombre de patients avec une réponse objective globale (OR) [réponse complète (RC), réponse partielle (RP) et amélioration hématologique (HI)] est présenté. La réponse objective globale est définie comme une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP), HI-N, HI-P ou HI-E. La « Réponse globale objective » d'un patient = « Oui » si l'une de ces réponses a été rapportée au moins une fois tout au long de l'essai. CR défini comme : - Moelle osseuse : < 5 % de blastes avec une maturation normale de toutes les lignées cellulaires (les modifications dysplasiques doivent tenir compte de la plage normale des modifications dysplasiques), une dysplasie persistante sera notée ; -Sang périphérique : Hb > 11 grammes par décilitre (g/dL), plaquettes > 100 x 109/litres (L), neutrophiles > 1,0 x 109/L, blastes 0 % PR défini comme : -Tous les critères de RC si anormaux avant le traitement sauf : les blastes de moelle osseuse ont diminué de > 50 % avant le traitement, mais toujours > 5 %, Cellularité et morphologie non pertinentes. Définition HI voir autres paramètres. |
De la première administration de BI 836858 jusqu'à la réponse objective globale, jusqu'à 168 jours (6 cycles, chacun de 28 jours)
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Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
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Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 1315.7
- 2018-002177-21 (Numéro EudraCT)
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