Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Испытания фазы I/II для изучения BI 836858 при миелодиспластических синдромах

18 декабря 2020 г. обновлено: Boehringer Ingelheim

Фаза I / II, многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование с повышением дозы BI 836858 у пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого или промежуточного уровня-1

Фаза I: исследовать максимально переносимую дозу (MTD), безопасность и переносимость, фармакокинетику, исследовательский биомаркер и эффективность монотерапии BI 836858 у пациентов с миелодиспластическими синдромами (МДС) низкого или среднего риска 1 с симптоматической анемией. Фаза II: изучить безопасность и эффективность BI 836858 плюс Best Supportive Care по сравнению с Best Supportive Care отдельно у пациентов с МДС низкого или промежуточного риска 1 с симптоматической анемией.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

27

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
      • Dresden, Германия, 01307
        • Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
      • Düsseldorf, Германия, 40225
        • Universitätsklinikum Düsseldorf
  • Соединенные Штаты
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Соединенные Штаты, 32224
        • Mayo Clinic Cancer Center
      • Tampa, Florida, Соединенные Штаты, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44195
        • Cleveland Clinic

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Документально подтвержденный диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), соответствующий классификации Международной прогностической системы оценки (IPSS) заболевания с низким или промежуточным риском 1 при скрининге, как определено с помощью микроскопического и стандартного цитогенетического анализа костного мозга и общий анализ периферической крови (ОАК).

    • Повышение дозы в фазе I: пациенты, у которых наблюдалась неэффективность лечения стимуляторами эритропоэза (ESA) или которые не соответствовали требованиям (уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 ЕД) для лечения ESA и не поддавались установленной терапии MDS (гипометилирующие агенты) или не поддавались ей ГМА), леналидомид)

    • Расширение фазы I:

      • Расширенная когорта 1 («предварительно леченные»): пациенты, которые испытали неэффективность лечения ЭСС или не подходят (уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 ЕД) для лечения ЭСС и невосприимчивы к установленной терапии МДС (ГМА и/или леналидомид)
      • Расширенная когорта 2 («нелеченные»): пациенты, которые испытали неэффективность лечения ЭСС или не подходят (уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 ЕД) для лечения ЭСС и которые ранее не получали НМА и/или леналидомид (поскольку они не поддаются или не подходят для этих видов лечения). ).
    • Фаза II: пациенты, которые испытали неэффективность лечения ЭСС или не подходят (уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 ЕД) для лечения ЭСС. Для определения дополнительных сведений о пациентах фазы II, которые будут включены, в протокол будут внесены поправки на основе результатов фазы I.
  • Пациент не реагирует, невосприимчив к или не переносит ЭСС, или ЭСС противопоказаны или недоступны, или документально подтвержденный уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 ЕД/л.
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности <=2.
  • Возраст >= 18 лет.
  • Письменное информированное согласие, соответствующее рекомендациям Международной конференции по гармонизации — надлежащей клинической практике (ICH-GCP) и местному законодательству.

Критерий исключения:

  • Пациент с категорией IPSS Int-2 или МДС высокого риска.
  • Только фаза II: пациенты с цитогенетической аномалией делеции 5q.
  • Лечение в течение 28 дней до цикла 1, день 1: i) стимуляторами эритропоэза длительного действия, ii) гранулоцитарным колониестимулирующим фактором длительного действия (G-CSF), iii) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), iv ) 5-аза, леналидомид или децитабин, или v) хелирование железа и в течение 14 дней до 1-го дня цикла со стимуляторами эритропоэза короткого действия и Г-КСФ короткого действия.
  • Пациент ранее получил аллогенную трансплантацию костного мозга или стволовых клеток.
  • Второе злокачественное новообразование, требующее в настоящее время активной терапии (за исключением гормонального/антигормонального лечения, например, при раке предстательной железы или молочной железы).
  • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
  • Билирубин > 1,5 мг/дл, за исключением синдрома Жильбера или гемолиза.
  • Креатинин сыворотки > 2,0 мг/дл.
  • Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или активная инфекция гепатита В (определяемая как наличие ДНК гепатита В), активная инфекция гепатита С (определяемая как наличие РНК гепатита С).
  • Наличие сопутствующего интеркуррентного заболевания или любого состояния, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасное участие в исследовании, например. активная тяжелая инфекция, нестабильная стенокардия, новое начало обострения сердечной аритмии.
  • Психиатрическое заболевание или социальная ситуация, которые, по мнению Следователя, ограничивают соблюдение требований судебного разбирательства.
  • Пациент, получающий сопутствующую терапию, которая, по мнению исследователя, считается значимой для оценки эффективности или безопасности исследуемого препарата.
  • Пациентки детородного возраста, ведущие половую жизнь и не желающие использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения BI 836858, т.е. комбинацию двух форм эффективной контрацепции (определяемой как гормональная контрацепция, внутриматочная спираль , трансдермальный пластырь, имплантируемый или инъекционный контрацептив, двусторонняя перевязка маточных труб и т. д.).

Женщинами детородного возраста считаются женщины, которые:

  • Пережили менархе и
  • Не постменопаузальный (12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины) и

  • Не стерилизуются на постоянной основе (например, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия

    • Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста, которые не желают использовать презервативы в сочетании со вторым эффективным методом контрацепции (определяемым как гормональная контрацепция, внутриматочная спираль, презерватив со спермицидом и т. д.) во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения БИ 836858.
    • Беременные или кормящие пациентки.
    • Лечение другим исследуемым агентом при следующих условиях:
  • В течение двух недель (4 недели для биопрепаратов) после первого введения BI 836858 или, если известен период полувыведения предыдущего продукта, в пределах 5-кратного периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
  • Пациент имеет стойкую токсичность от предшествующей терапии МДС, которая определена исследователем как имеющая отношение к делу.

  • Сопутствующее лечение другим исследуемым агентом во время участия в этом испытании.

    • Хроническое использование, определяемое > 2 нед кортикостероидного агента, который составляет >= 20 мг/день преднизолона или его эквивалента, в течение 4 недель до первого введения BI 836858.
    • Лечение иммуномодулирующим средством в течение 4 недель до первого введения BI 836858.
    • Пациент предварительно получил лечение антителом против CD33.
    • По мнению исследователя, пациент не может или не желает соблюдать протокол.
    • Применяются дополнительные критерии исключения

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Рука Б
Лучшая поддерживающая терапия
Процедура: Лучшая поддерживающая терапия
На усмотрение следователя (переливание крови)
Экспериментальный: Рука А
BI 836858 плюс лучшая поддерживающая терапия
Процедура: Лучшая поддерживающая терапия
На усмотрение следователя (переливание крови)
Лекарство: БИ 836858
Монотерапия БИ 836858

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD) (Фаза I)
Временное ограничение: От первого введения БИ 836858 до начала третьего введения БИ 836858, исключая день третьего введения БИ 836858, до 28 дней

MTD определяется как самая высокая доза BI 836858 с менее чем 25% риском того, что уровень истинной дозолимитирующей токсичности (DLT) превысит 33% в течение периода оценки MTD. Определение MTD будет основано на модели байесовской логистической регрессии с контролем передозировки.

Для любой когорты с повышением дозы потребуется не менее 3 пациентов (pts). Однако в случае, когда только 2 пациента подлежат оценке и ни у одного из них не было DLT в течение первого цикла (2 введения - 28 дней), тогда может происходить повышение дозы на основе этих 2 пациентов. После того, как все пациенты в когорте либо испытали DLT, либо наблюдались в течение по крайней мере одного цикла (2 введения - 28 дней) без DLT, байесовская модель будет обновлена ​​новыми накопленными данными.

MTD можно считать достигнутым, если либо апостериорная вероятность истинной частоты DLT в целевом интервале (16%-33%) превышает 50%, либо по крайней мере 12 пациентов прошли лечение в MTD, включая две расширенные когорты.
От первого введения БИ 836858 до начала третьего введения БИ 836858, исключая день третьего введения БИ 836858, до 28 дней
Количество пациентов с дозолимитирующей токсичностью (DLT) (Фаза I)
Временное ограничение: От первого введения БИ 836858 до начала третьего введения БИ 836858, исключая день третьего введения БИ 836858, до 28 дней

Дозолимитирующая токсичность (DLT):

  • Степень (G) ≥ 3 (CTCAE 4.0), не связанные с заболеванием, негематологические нежелательные явления (НЯ), за исключением:

    • Отклонение лабораторных показателей, не являющееся значимым для исследователя, или исчезающее спонтанно, или может быть устранено с помощью соответствующего лечения (T) в течение 5 дней.
    • Нейтрофилы (NP) <500/мкл (мкл) в начале T, фебрильная нейтропения с NP <500/мкл или инфекция с NP <500/мкл не представляют собой DLT, если их можно восстановить с помощью соответствующего T в течение 14 дней.
  • Невозможность введения полной дозы исследуемого препарата в соответствии с назначенным уровнем дозы в рамках 1-го цикла из-за НЯ, связанных с приемом препарата.

  • Отсутствие гематологического восстановления в следующем:

    • NPs: G 4 (если G 0/1 на исходном уровне (BL)) ИЛИ <100/мкл и снижение >75% от BL (если G ≥2 в BL) в течение >7 дней
    • Тромбоциты: G 4 (если G 0/1 при BL) ИЛИ < 10000/мкл в течение >7 дней и снижение >75% от BL (если G ≥2 при BL)
  • T задержка ≥4 недель от начала цикла 2. Если цикл 2 не начат до 57-го дня в результате НЯ, связанного с приемом препарата, это рассматривается как ДЛТ.
От первого введения БИ 836858 до начала третьего введения БИ 836858, исключая день третьего введения БИ 836858, до 28 дней
Количество пациентов с независимостью от трансфузии эритроцитов (фаза II)
Временное ограничение: От первого введения BI 836858 до прекращения лечения. До 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Независимость от трансфузии эритроцитов (эритроцитов) и трансфузии тромбоцитов будут оцениваться у пациентов, зависимых от трансфузии на исходном уровне. Проценты будут рассчитаны с использованием всех пролеченных пациентов в качестве знаменателя.

Пациент считается независимым от переливания крови на исходном уровне, если ему не было переливаний крови в течение 56 дней до начала лечения и включая первый день лечения. В противном случае пациент считается зависимым от переливания крови.

Пациент считается независимым от трансфузии, если он не получал трансфузий в течение ≥ 56 дней подряд.
От первого введения BI 836858 до прекращения лечения. До 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов с независимостью от трансфузии эритроцитов (фаза I)
Временное ограничение: От первого введения BI 836858 до прекращения лечения. До 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Представлено количество пациентов с трансфузионной независимостью эритроцитов (эритроцитов).

Независимость от трансфузии эритроцитов (эритроцитов) и трансфузии тромбоцитов будут оцениваться у пациентов, зависимых от трансфузии на исходном уровне. Проценты будут рассчитаны с использованием всех пролеченных пациентов в качестве знаменателя.

Пациент считается независимым от переливания крови на исходном уровне, если ему не было переливаний крови в течение 56 дней до начала лечения и включая первый день лечения. В противном случае пациент считается зависимым от переливания крови.

Пациент считается независимым от трансфузии, если он не получал трансфузий в течение ≥ 56 дней подряд.
От первого введения BI 836858 до прекращения лечения. До 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Количество пациентов с гематологическим улучшением нейтрофилов (HI-N) (фаза I)
Временное ограничение: От первого введения BI 836858 до HI-N до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Представлено количество пациентов с гематологическим улучшением нейтрофилов (HI-N).

HI будет оцениваться у пациентов с аномальными значениями до лечения, определяемыми следующим образом:

Реакция нейтрофилов (HI-N) — у пациентов с количеством нейтрофилов до лечения <1 x 10^9/л (л) наблюдается нейтрофильный ответ, если у них наблюдается по крайней мере 100-процентное увеличение и абсолютное увеличение >0,5 x 10^9/л. .
От первого введения BI 836858 до HI-N до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Количество пациентов с гематологическим улучшением тромбоцитов (HI-P) (фаза I)
Временное ограничение: От первого введения BI 836858 до HI-P до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Представлено количество пациентов с гематологическим улучшением тромбоцитов (HI-P).

HI будет оцениваться у пациентов с аномальными значениями до лечения, определяемыми следующим образом:

Тромбоцитарная реакция (HI-P) — у пациентов с количеством тромбоцитов до лечения <100 x 109/литров (л) наблюдается тромбоцитарная реакция, если абсолютное увеличение тромбоцитов составляет ≥30 x 109/л у пациентов, начиная с >20 x 109/л. л тромбоцитов. Для лиц с увеличением от 10 x 109/л до >20 x 109/л увеличение должно составлять не менее 100 процентов.
От первого введения BI 836858 до HI-P до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Количество пациентов с гематологическим улучшением эритроидного ряда (HI-E) (фаза I)
Временное ограничение: От первого введения BI 836858 до HI-E до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Представлено количество пациентов с эритроидным гематологическим улучшением (HI-E).

HI будет оцениваться у пациентов с аномальными значениями до лечения, определяемыми следующим образом:

Эритроидный ответ (HI-E): пациенты с уровнем гемоглобина до лечения <11 г/дл (г/дл) демонстрируют эритроидный ответ, если их гемоглобин повышается на ≥1,5 г/дл в течение как минимум восьми недель и наблюдается снижение единиц переливаний эритроцитов на абсолютное число не менее четырех переливаний эритроцитов за восемь недель по сравнению с количеством переливаний до лечения за предыдущие восемь недель. При оценке ответа на переливание эритроцитов будут учитываться только переливания эритроцитарной массы, сделанные для предварительного лечения гемоглобином ≤9 г/дл.
От первого введения BI 836858 до HI-E до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Время до ответа HI-E (этап I)
Временное ограничение: От первого введения BI 836858 до ответа HI-E до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Время до ответа HI-E определяется только для пациентов, достигших ответа HI-E, следующим образом: Время до ответа HI-E [дни] = дата первой оценки, указывающая на ответ HI-E, - дата первого введения исследуемого препарата + 1 .
От первого введения BI 836858 до ответа HI-E до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Количество пациентов со средним повышением уровня гемоглобина ≥ 1,5 г/дл (Фаза I)
Временное ограничение: До 48 недель

Представлено количество пациентов со средним повышением гемоглобина ≥ 1,5 грамма на децилитр (г/дл).

Среднее повышение гемоглобина ≥ 1,5 г/дл — доля субъектов, достигших повышения уровня гемоглобина (Hgb) по сравнению с исходным уровнем ≥ 1,5 г/дл в течение любого последовательного 56-дневного периода без переливания эритроцитов (эритроцитов).
До 48 недель
Продолжительность ответа (независимость от трансфузии эритроцитов, HI-N, HI-P, HI-E или объективный ответ) (Фаза I)
Временное ограничение: От первой даты достижения ответа до даты рецидива до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Определяется только для пациентов, достигших полного ответа (ПО) или полного ответа костного мозга (мПО) или независимости от трансфузии эритроцитов (ТИ), измеряемой с первой даты достижения ответа до даты рецидива. Датой рецидива будет самая ранняя из дат оценки заболевания (образец крови, образец костного мозга или клиническая оценка), когда наблюдался рецидив. Для пациентов, которые умирают или выпадают из-под наблюдения без документально подтвержденного рецидива, продолжительность ответа будет подвергаться цензуре, соответственно, на дату смерти, независимо от причины, или на дату последней оценки заболевания для пациентов, которые живы, когда выбыли из-под наблюдения. . Продолжительность ответа [дни] = дата исхода - дата первой оценки с указанием CR, mCR или TI эритроцитов после первого введения исследуемого препарата + 1.
От первой даты достижения ответа до даты рецидива до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)
Количество пациентов с общим объективным ответом (OR) [полный ответ (CR), частичный ответ (PR) и гематологическое улучшение (HI)] (фаза I)
Временное ограничение: От первого введения BI 836858 до общего объективного ответа до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Представлено количество пациентов с общим объективным ответом (OR) [полный ответ (CR), частичный ответ (PR) и гематологическое улучшение (HI)].

Общий объективный ответ определяется как полный ответ (CR), частичный ответ (PR), HI-N, HI-P или HI-E. «Общий объективный ответ» пациента = «Да», если об одном из этих ответов сообщалось хотя бы один раз в ходе исследования.

CR определяется как: - Костный мозг: <5% бластов с нормальным созреванием всех клеточных линий (Диспластические изменения должны учитывать нормальный диапазон диспластических изменений), будет отмечена стойкая дисплазия; - Периферическая кровь: Hgb > 11 грамм на децилитр (г/дл), тромбоциты > 100 x 109/л (л), нейтрофилы > 1,0 x 109/л, бласты 0 % PR определяется как: -Все критерии CR, если они ненормальны до лечения за исключением: количество бластов в костном мозге уменьшилось на >50 % по сравнению с состоянием до лечения, но все еще >5 %; клеточность и морфология не имеют значения.

Определение HI см. другие конечные точки.
От первого введения BI 836858 до общего объективного ответа до 168 дней (6 циклов по 28 дней каждый)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Boehringer Ingelheim

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

22 января 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

18 ноября 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

18 ноября 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

15 сентября 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

15 сентября 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

16 сентября 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 декабря 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 декабря 2020 г.

Последняя проверка

1 декабря 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 1315.7
  • 2018-002177-21 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться