Ensayo de fase I/II para investigar BI 836858 en síndromes mielodisplásicos
Ensayo de fase I/II, multicéntrico, abierto, de aumento de dosis y aleatorizado de BI 836858 en pacientes con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Dresden, Alemania, 01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
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Düsseldorf, Alemania, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
- Mayo Clinic Cancer Center
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico documentado de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que cumple con la clasificación del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) de enfermedad de riesgo bajo o intermedio-1 en la detección según lo determinado por análisis microscópicos y citogenéticos estándar de la médula ósea y hemograma completo periférico (CBC).
- Aumento de dosis de fase I: pacientes que experimentaron fracaso del tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) o no calificaron (nivel de eritropoyetina sérica > 500 U) para el tratamiento con ESA, y son refractarios o no son susceptibles o elegibles para la terapia SMD establecida (agentes hipometilantes). HMA), lenalidomida)
Expansión Fase I:
- Cohorte de expansión 1 ("pretratados"): pacientes que fracasaron en el tratamiento con ESA o no calificaron (nivel de eritropoyetina sérica > 500 U) para el tratamiento con ESA y son refractarios a la terapia establecida para SMD (HMA y/o lenalidomida)
- Cohorte de expansión 2 ("no tratada"): pacientes que experimentaron un fracaso del tratamiento con ESA o que no calificaron (nivel de eritropoyetina sérica > 500 U) para el tratamiento con ESA y que no recibieron antes HMA y/o lenalidomida (porque no son susceptibles o elegibles para estos tratamientos ).
- Fase II: pacientes que fracasaron en el tratamiento con ESA o no calificaron (nivel de eritropoyetina sérica > 500 U) para el tratamiento con ESA. Para definir más detalles de los pacientes de la fase II que se incluirán, el protocolo se modificará en función de los resultados de la fase I.
- El paciente no responde, es refractario o intolerante a los AEE, o los AEE están contraindicados o no están disponibles, o tiene un nivel de eritropoyetina sérica documentado > 500 U/L.
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) <=2.
- Edad >= 18 años.
- Consentimiento informado por escrito que es consistente con las pautas de la Conferencia Internacional sobre Armonización - Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) y la legislación local.
Criterio de exclusión:
- Paciente con categoría IPSS de Int-2 o SMD de alto riesgo.
- Solo fase II: pacientes con una anomalía citogenética de deleción 5q.
- Tratamiento dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1 con: i) agentes estimulantes de la eritropoyesis de acción prolongada, ii) factor estimulante de colonias de granulocitos de acción prolongada (G-CSF), iii) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), iv ) 5-aza, lenalidomida o decitabina, o v) quelación de hierro y dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 con agentes estimulantes de la eritropoyesis de acción corta y G-CSF de acción corta.
- El paciente recibió previamente un alotrasplante de médula ósea o de células madre.
- Segunda neoplasia maligna que actualmente requiere terapia activa (excepto tratamiento hormonal/antihormonal, por ejemplo, en cáncer de próstata o de mama).
- Aspartato amino transferasa (AST) o alanina amino transferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior normal (ULN).
- Bilirrubina >1.5 mg/dL, excepto por Síndrome de Gilbert o hemólisis.
- Creatinina sérica >2,0 mg/dL.
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o infección activa por hepatitis B (definida como la presencia de ADN de hepatitis B), infección activa por hepatitis C (definida como la presencia de ARN de hepatitis C).
- Presencia de enfermedades intercurrentes concomitantes, o cualquier condición que, en opinión del Investigador, comprometería la participación segura en el estudio, p. infección grave activa, angina de pecho inestable, nueva aparición de exacerbación de una arritmia cardíaca.
- Enfermedad psiquiátrica o situación social que, en opinión del Investigador, limitaría el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
- Paciente que recibe terapia concomitante, que en opinión del Investigador se considera relevante para la evaluación de la eficacia o seguridad del fármaco del ensayo.
- Pacientes mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas y no deseen utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el ensayo y durante 6 meses después de la última administración de BI 836858, es decir, combinación de dos formas de anticoncepción eficaz (definida como anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino , parche transdérmico, anticonceptivo implantable o inyectable, ligadura de trompas bilateral, etc.).
Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que:
- Han experimentado la menarquia y
- No son posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) y
No están esterilizados permanentemente (p. histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral
- Pacientes masculinos con parejas en edad fértil que no deseen usar condones en combinación con un segundo método anticonceptivo efectivo (definido como anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, condón con espermicida, etc.) durante el ensayo y durante 6 meses después de la última administración de BI 836858.
- Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
- Tratamiento con otro agente en investigación bajo las siguientes condiciones:
- Dentro de las dos semanas (4 semanas para productos biológicos) de la primera administración de BI 836858, o si se conoce la vida media del producto anterior, dentro de 5 veces la vida media, lo que sea mayor.
- El paciente tiene toxicidades persistentes de terapias MDS anteriores que el investigador determina que son relevantes.
Tratamiento concomitante con otro agente en investigación mientras participaba en este ensayo.
- Uso crónico, definido por > 2 semanas de un agente corticosteroide que es >= 20 mg/día de prednisona o su equivalente, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de BI 836858.
- Tratamiento con un agente inmunomodulador dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de BI 836858.
- El paciente recibió tratamiento previo con un anticuerpo CD33.
- En opinión del investigador, el paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo.
- Se aplican otros criterios de exclusión
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Brazo B
Mejor cuidado de apoyo solo
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A criterio del investigador (Transfusiones)
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Experimental: Brazo A
BI 836858 más la mejor atención de apoyo
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A criterio del investigador (Transfusiones)
Monoterapia con BI 836858
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta el inicio de la tercera administración de BI 836858, excluyendo el día de la tercera administración de BI 836858, hasta 28 días
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La MTD se define como la dosis más alta de BI 836858 con menos del 25 % de riesgo de que la verdadera tasa de toxicidad limitante de la dosis (DLT) esté por encima del 33 % durante el período de evaluación de la MTD. La determinación de MTD se basará en un modelo de regresión logística bayesiana con control de sobredosis. Para cualquier cohorte de escalada de dosis, se requerirán al menos 3 pacientes (pts). Sin embargo, en el caso de que solo 2 pts sean evaluables y ninguno haya experimentado una DLT dentro del primer ciclo (2 administraciones - 28 días), entonces puede ocurrir una escalada de dosis basada en estos 2 pts. Después de que todos los pacientes de una cohorte hayan experimentado una DLT o hayan sido observados durante al menos un ciclo (2 administraciones - 28 días) sin experimentar una DLT, el modelo bayesiano se actualizará con los datos recién acumulados. Se puede considerar alcanzado el MTD si la probabilidad posterior de la tasa de DLT real en el intervalo objetivo (16 %-33 %) es superior al 50 %, o si se han tratado al menos 12 pts en el MTD, incluidas las dos cohortes de expansión. |
Desde la primera administración de BI 836858 hasta el inicio de la tercera administración de BI 836858, excluyendo el día de la tercera administración de BI 836858, hasta 28 días
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Número de pacientes con toxicidad limitante de la dosis (DLT) (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta el inicio de la tercera administración de BI 836858, excluyendo el día de la tercera administración de BI 836858, hasta 28 días
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Toxicidad limitante de dosis (DLT):
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Desde la primera administración de BI 836858 hasta el inicio de la tercera administración de BI 836858, excluyendo el día de la tercera administración de BI 836858, hasta 28 días
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Número de pacientes con independencia transfusional de glóbulos rojos (RBC) (Fase II)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta la suspensión del tratamiento. Hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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La independencia de la transfusión de glóbulos rojos (RBC) y la independencia de la transfusión de plaquetas se evaluarán en pacientes que son dependientes de transfusiones al inicio del estudio. Los porcentajes se calcularán utilizando todos los pacientes tratados como denominador. Se considera que un paciente es independiente de transfusiones al inicio del estudio si no ha recibido transfusiones durante los 56 días anteriores al primer día de tratamiento incluido. En caso contrario, se considera que el paciente depende de transfusiones. Se considera que un paciente es independiente de transfusiones si no ha recibido transfusiones en el transcurso de ≥ 56 días consecutivos. |
Desde la primera administración de BI 836858 hasta la suspensión del tratamiento. Hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con independencia de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta la suspensión del tratamiento. Hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Se presenta el número de pacientes con independencia de transfusiones de glóbulos rojos (RBC). La independencia de la transfusión de glóbulos rojos (RBC) y la independencia de la transfusión de plaquetas se evaluarán en pacientes que son dependientes de transfusiones al inicio del estudio. Los porcentajes se calcularán utilizando todos los pacientes tratados como denominador. Se considera que un paciente es independiente de transfusiones al inicio del estudio si no ha recibido transfusiones durante los 56 días anteriores al primer día de tratamiento incluido. En caso contrario, se considera que el paciente depende de transfusiones. Se considera que un paciente es independiente de transfusiones si no ha recibido transfusiones en el transcurso de ≥ 56 días consecutivos. |
Desde la primera administración de BI 836858 hasta la suspensión del tratamiento. Hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Número de pacientes con mejoría hematológica Neutrófilos (HI-N) (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta HI-N, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Se presenta el número de pacientes con mejoría hematológica de neutrófilos (HI-N). El HI se evaluará en pacientes con valores anormales de pretratamiento definidos de la siguiente manera: Respuesta de neutrófilos (HI-N): los pacientes con un recuento de neutrófilos antes del tratamiento <1 x 10^9/litros (L) demuestran una respuesta de neutrófilos si tienen un aumento de al menos el 100 % y un aumento absoluto >0,5 x 10^9/L . |
Desde la primera administración de BI 836858 hasta HI-N, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Número de pacientes con mejoría hematológica de plaquetas (HI-P) (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta HI-P, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Se presenta el número de pacientes con mejoría hematológica plaquetaria (HI-P). El HI se evaluará en pacientes con valores anormales de pretratamiento definidos de la siguiente manera: Respuesta plaquetaria (HI-P): los pacientes con un recuento de plaquetas antes del tratamiento <100 x 109/litros (L) demuestran una respuesta plaquetaria si hay un aumento absoluto de plaquetas de ≥30 x 109/L para pacientes que comienzan con >20 x 109/ L plaquetas. Para aquellos con un aumento de 10 x 109/L a >20 x 109/L debe tener un aumento de al menos el 100 por ciento. |
Desde la primera administración de BI 836858 hasta HI-P, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Número de pacientes con mejoría hematológica eritroide (HI-E) (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta HI-E, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Se presenta el número de pacientes con mejoría hematológica eritroide (HI-E). El HI se evaluará en pacientes con valores anormales de pretratamiento definidos de la siguiente manera: Respuesta eritroide (HI-E): los pacientes con una hemoglobina previa al tratamiento <11 gramos por decilitros (g/dL) demuestran una respuesta eritroide si su hemoglobina aumenta en ≥1,5 g/dL durante al menos ocho semanas y hay una reducción en las unidades de transfusiones de glóbulos rojos en un número absoluto de al menos cuatro transfusiones de glóbulos rojos por ocho semanas en comparación con el número de transfusiones previas al tratamiento en las ocho semanas anteriores. Solo las transfusiones de glóbulos rojos administradas para un pretratamiento de hemoglobina ≤9 g/dl contarán en la evaluación de la respuesta a la transfusión de glóbulos rojos. |
Desde la primera administración de BI 836858 hasta HI-E, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Tiempo hasta la respuesta HI-E (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta la respuesta de HI-E, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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El tiempo hasta la respuesta HI-E se define solo para los pacientes que logran una respuesta HI-E de la siguiente manera: Tiempo hasta la respuesta HI-E [días] = fecha de la primera evaluación que indica la respuesta HI-E - fecha de la primera administración del medicamento de prueba + 1 .
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Desde la primera administración de BI 836858 hasta la respuesta de HI-E, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Número de pacientes con aumento medio de hemoglobina ≥ 1,5 g/dL (Fase I)
Periodo de tiempo: Hasta 48 semanas
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Se presenta el número de pacientes con aumento medio de hemoglobina ≥ 1,5 gramos por decilitros (g/dL). Aumento medio de hemoglobina ≥ 1,5 g/dL: proporción de sujetos que lograron un aumento de hemoglobina (Hgb) desde el inicio ≥ 1,5 g/dL durante cualquier período consecutivo de 56 días en ausencia de transfusiones de glóbulos rojos (RBC). |
Hasta 48 semanas
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Duración de la respuesta (Independencia de la transfusión de glóbulos rojos, HI-N, HI-P, HI-E o respuesta objetiva) (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera fecha de lograr una respuesta hasta la fecha de la recaída, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Definido solo para pacientes que logran una respuesta completa (CR) o una respuesta completa de la médula (mCR) o independencia de la transfusión de glóbulos rojos (TI), medida desde la primera fecha en que se logra la respuesta hasta la fecha de la recaída.
La fecha de la recaída será la primera de las fechas de evaluación de la enfermedad (muestra de sangre, muestra de médula ósea o evaluación clínica) en la que se observó la recaída.
Para los pacientes que mueren o se pierden durante el seguimiento sin una recaída documentada, la duración de la respuesta se censurará, respectivamente, en la fecha de la muerte, independientemente de la causa, o en la fecha de la última evaluación de la enfermedad para los pacientes que están vivos cuando se pierde el seguimiento. .
Duración de la respuesta [días] = fecha del resultado - fecha de la primera evaluación que indica RC o mCR o RBC TI después de la primera administración de la medicación del ensayo + 1.
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Desde la primera fecha de lograr una respuesta hasta la fecha de la recaída, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Número de pacientes con respuesta objetiva general (OR) [respuesta completa (RC), respuesta parcial (PR) y mejoría hematológica (HI)] (Fase I)
Periodo de tiempo: Desde la primera administración de BI 836858 hasta la respuesta objetiva general, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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Se presenta el número de pacientes con respuesta objetiva general (OR) [respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) y mejoría hematológica (HI)]. La respuesta objetiva general se define como respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), HI-N, HI-P o HI-E. "Respuesta objetiva general" de un paciente = "Sí" si una de estas respuestas se informó al menos una vez durante el ensayo. RC definida como: -Médula ósea: <5 % de blastos con maduración normal de todas las líneas celulares (los cambios displásicos deben considerar el rango normal de cambios displásicos), se observará displasia persistente; -Sangre periférica: Hgb > 11 gramos por decilitros (g/dL), Plaquetas >100 x 109/litros (L), Neutrófilos > 1,0 x 109/L, Blastos 0 % PR definido como: -Todos los criterios de CR si son anormales antes del tratamiento excepto: Los blastos de la médula ósea disminuyeron >50 % con respecto al pretratamiento pero aún >5 %, La celularidad y la morfología no son relevantes. HI Definición ver otros puntos finales. |
Desde la primera administración de BI 836858 hasta la respuesta objetiva general, hasta 168 días (6 ciclos, cada uno de 28 días)
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- 1315.7
- 2018-002177-21 (Número EudraCT)
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