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Studio di fase I/II per indagare BI 836858 nelle sindromi mielodisplastiche

18 dicembre 2020 aggiornato da: Boehringer Ingelheim

Uno studio di fase I/II, multicentrico, in aperto, con incremento della dose e randomizzato di BI 836858 in pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1

Fase I: studiare la dose massima tollerata (MTD), la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica, il biomarcatore esplorativo e l'efficacia della monoterapia BI 836858 in pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1 (MDS) con anemia sintomatica. Fase II: studiare la sicurezza e l'efficacia di BI 836858 più la migliore terapia di supporto rispetto alla sola migliore terapia di supporto nei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio-1 con anemia sintomatica.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

27

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Germania
      • Dresden, Germania, 01307
        • Universitatsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
      • Düsseldorf, Germania, 40225
        • Universitätsklinikum Düsseldorf
  • Stati Uniti
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Stati Uniti, 32224
        • Mayo Clinic Cancer Center
      • Tampa, Florida, Stati Uniti, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
        • Cleveland Clinic

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi documentata di sindromi mielodisplastiche (MDS) secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che soddisfano la classificazione IPSS (International Prognostic Scoring System) di malattia a rischio basso o intermedio-1 allo screening come determinato da analisi citogenetiche microscopiche e standard del midollo osseo e emocromo completo periferico (CBC).

    • Aumento della dose di fase I: pazienti che hanno manifestato fallimento del trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) o non si qualificano (livello di eritropoietina sierica > 500 U) per il trattamento con ESA e sono refrattari o non suscettibili o idonei per la terapia MDS stabilita (agenti ipometilanti ( HMA), lenalidomide)

    • Espansione della fase I:

      • Coorte di espansione 1 ("pretrattata"): pazienti che hanno manifestato fallimento del trattamento con ESA o non sono idonei (livello di eritropoietina sierica > 500 U) per il trattamento con ESA e sono refrattari alla terapia per MDS stabilita (HMA e/o lenalidomide)
      • Coorte di espansione 2 ("non trattata"): pazienti che hanno avuto fallimento del trattamento con ESA o non sono idonei (livello di eritropoietina sierica > 500 U) per il trattamento con ESA e che non hanno ricevuto in precedenza HMA e/o lenalidomide (perché non suscettibili o idonei per questi trattamenti ).
    • Fase II: pazienti che hanno manifestato fallimento del trattamento con ESA o non si qualificano (livello di eritropoietina sierica > 500 U) per il trattamento con ESA. Per la definizione di ulteriori dettagli dei pazienti di fase II da includere, il protocollo sarà modificato sulla base dei risultati della fase I
  • Il paziente non risponde, è refrattario o intollerante agli ESA, o gli ESA sono controindicati o non disponibili, o un livello di eritropoietina sierica documentato > 500 U/L.
  • Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=2.
  • Età >= 18 anni.
  • Consenso informato scritto conforme alle linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione - Buona pratica clinica (ICH-GCP) e alla legislazione locale.

Criteri di esclusione:

  • Paziente con categoria IPSS di Int-2 o MDS ad alto rischio.
  • Solo fase II: pazienti con anomalia citogenetica con delezione 5q.
  • Trattamento entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 con: i) agenti stimolanti l'eritropoiesi a lunga durata d'azione, ii) fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), iii) fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), iv ) 5-aza, lenalidomide o decitabina, o v) chelazione del ferro ed entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 con agenti stimolanti l'eritropoiesi a breve durata d'azione e G-CSF a breve durata d'azione.
  • Il paziente ha ricevuto in precedenza midollo osseo allogenico o trapianto di cellule staminali.
  • Secondo tumore maligno che attualmente richiede una terapia attiva (ad eccezione del trattamento ormonale/antiormonale, ad esempio nel cancro alla prostata o al seno).
  • Aspartato amino transferasi (AST) o alanina amino transferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina >1,5 mg/dL, ad eccezione della sindrome di Gilbert o dell'emolisi.
  • Creatinina sierica >2,0 mg/dL.
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o infezione attiva da epatite B (definita come presenza di Hep B DNA), infezione attiva da epatite C (definita come presenza di Hep C RNA).
  • Presenza di concomitante malattia intercorrente o qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la partecipazione sicura allo studio, ad es. infezione grave attiva, angina pectoris instabile, nuova insorgenza di esacerbazione di un'aritmia cardiaca.
  • Malattia psichiatrica o situazione sociale che, a parere dell'investigatore, limiterebbe il rispetto dei requisiti del processo.
  • Paziente che riceve una terapia concomitante, che a parere dello sperimentatore è considerata rilevante per la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del farmaco sperimentale.
  • Pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive e non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di BI 836858, ovvero la combinazione di due forme di contraccezione efficace (definita come contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino , cerotto transdermico, contraccettivo impiantabile o iniettabile, legatura bilaterale delle tube ecc.).

Le donne in età fertile sono definite come donne che:

  • Hanno sperimentato il menarca e
  • Non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e

  • Non sono sterilizzati in modo permanente (ad es. isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale

    • Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile che non sono disposti a utilizzare il preservativo in combinazione con un secondo metodo contraccettivo efficace (definito come contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, preservativo con spermicida, ecc.) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di BI 836858.
    • Pazienti donne incinte o che allattano.
    • Trattamento con un altro agente sperimentale nelle seguenti condizioni:
  • Entro due settimane (4 settimane per i farmaci biologici) dalla prima somministrazione di BI 836858, o se l'emivita del prodotto precedente è nota, entro 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia il più lungo.
  • - Il paziente presenta tossicità persistenti dovute a precedenti terapie MDS che sono ritenute rilevanti dallo sperimentatore.

  • Trattamento concomitante con un altro agente sperimentale durante la partecipazione a questo studio.

    • Uso cronico, come definito da > 2 settimane di un agente corticosteroide che è >= 20 mg/die di prednisone o suo equivalente, entro 4 settimane prima della prima somministrazione di BI 836858.
    • Trattamento con un agente immunomodulatore nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione di BI 836858.
    • Il paziente ha ricevuto un trattamento precedente con un anticorpo CD33.
    • Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo.
    • Si applicano ulteriori criteri di esclusione

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Braccio B
La migliore cura di supporto da sola
Procedura: Migliore cura di supporto
A Discrezione dello Sperimentatore (Trasfusioni)
Sperimentale: Braccio A
BI 836858 più le migliori cure di supporto
Procedura: Migliore cura di supporto
A Discrezione dello Sperimentatore (Trasfusioni)
Droga: BI 836858
Monoterapia con BI 836858

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD) (Fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 all'inizio della terza somministrazione di BI 836858, escluso il giorno della terza somministrazione di BI 836858, fino a 28 giorni

La MTD è definita come la dose più alta di BI 836858 con un rischio inferiore al 25% che il tasso di tossicità limitante la dose reale (DLT) sia superiore al 33% durante il periodo di valutazione della MTD. La determinazione della MTD si baserà su un modello di regressione logistica bayesiana con controllo del sovradosaggio.

Per qualsiasi coorte di aumento della dose, saranno richiesti almeno 3 pazienti (pz). Tuttavia, nel caso in cui solo 2 pazienti siano valutabili e nessuno dei due abbia sperimentato una DLT entro il primo ciclo (2 somministrazioni - 28 giorni), può verificarsi un aumento della dose sulla base di questi 2 pazienti. Dopo che tutti i pazienti in una coorte hanno sperimentato un DLT o sono stati osservati per almeno un ciclo (2 somministrazioni - 28 giorni) senza sperimentare un DLT, il modello bayesiano verrà aggiornato con i nuovi dati accumulati.

L'MTD può essere considerato raggiunto se la probabilità a posteriori del vero tasso di DLT nell'intervallo target (16%-33%) è superiore al 50%, o almeno 12 pazienti sono stati trattati all'MTD, comprese le due coorti di espansione.
Dalla prima somministrazione di BI 836858 all'inizio della terza somministrazione di BI 836858, escluso il giorno della terza somministrazione di BI 836858, fino a 28 giorni
Numero di pazienti con tossicità limitante la dose (DLT) (fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 all'inizio della terza somministrazione di BI 836858, escluso il giorno della terza somministrazione di BI 836858, fino a 28 giorni

Tossicità limitante la dose (DLT):

  • Grado (G) ≥ 3 (CTCAE 4.0), eventi avversi (EA) non correlati alla malattia, non ematologici, eccetto:

    • Anomalie di laboratorio, non significative dallo sperimentatore o che si risolvono spontaneamente o possono essere recuperate con un trattamento appropriato (T) entro 5 giorni
    • Neutrofili (NP) <500 /microlitri (μL) all'inizio di T, neutropenia febbrile con NP <500 /μL o infezione con NP <500 /μL non costituiranno una DLT se possono essere recuperati con T appropriato entro 14 d
  • Incapacità di somministrare la dose completa del farmaco in studio in base al livello di dose assegnato entro il ciclo 1 a causa di eventi avversi correlati al farmaco

  • Assenza di recupero ematologico come segue:

    • NP: G 4 (se G 0/1 al basale (BL)) OPPURE <100 /μL e diminuzione di >75% da BL (se G ≥2 al BL) per >7 giorni
    • Piastrine: G 4 (se G 0/1 a BL) OPPURE < 10000/μL per >7 giorni e diminuzione >75% da BL (se G ≥2 a BL)
  • Ritardo T ≥4 settimane dall'inizio del Ciclo 2 -- Se il Ciclo 2 non viene avviato fino al 57° giorno a causa di un AE correlato al farmaco, è considerato come DLT
Dalla prima somministrazione di BI 836858 all'inizio della terza somministrazione di BI 836858, escluso il giorno della terza somministrazione di BI 836858, fino a 28 giorni
Numero di pazienti con indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) (fase II)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino all'interruzione del trattamento. Fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

L'indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) e l'indipendenza dalle trasfusioni di piastrine saranno valutate nei pazienti dipendenti dalle trasfusioni al basale. Le percentuali saranno calcolate utilizzando come denominatore tutti i pazienti trattati.

Un paziente è considerato indipendente dalle trasfusioni al basale se non ha ricevuto trasfusioni durante i 56 giorni precedenti e compreso il primo giorno di trattamento. In caso contrario, il paziente è considerato trasfusionale dipendente.

Un paziente è considerato indipendente dalle trasfusioni se non ha ricevuto trasfusioni nel corso di ≥ 56 giorni consecutivi.
Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino all'interruzione del trattamento. Fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di pazienti con indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) (fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino all'interruzione del trattamento. Fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

Viene presentato il numero di pazienti con indipendenza trasfusionale di globuli rossi (RBC).

L'indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) e l'indipendenza dalle trasfusioni di piastrine saranno valutate nei pazienti dipendenti dalle trasfusioni al basale. Le percentuali saranno calcolate utilizzando come denominatore tutti i pazienti trattati.

Un paziente è considerato indipendente dalle trasfusioni al basale se non ha ricevuto trasfusioni durante i 56 giorni precedenti e compreso il primo giorno di trattamento. In caso contrario, il paziente è considerato trasfusionale dipendente.

Un paziente è considerato indipendente dalle trasfusioni se non ha ricevuto trasfusioni nel corso di ≥ 56 giorni consecutivi.
Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino all'interruzione del trattamento. Fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Numero di pazienti con neutrofili a miglioramento ematologico (HI-N) (fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino a HI-N, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

Viene presentato il numero di pazienti con miglioramento ematologico dei neutrofili (HI-N).

L'HI sarà valutato in pazienti con valori pretrattamento anormali definiti come segue:

Risposta dei neutrofili (HI-N) - I pazienti con una conta dei neutrofili prima del trattamento <1 x 10^9/litri (L) dimostrano una risposta dei neutrofili se hanno un aumento di almeno il 100% e un aumento assoluto >0,5 x 10^9/L .
Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino a HI-N, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Numero di pazienti con piastrine a miglioramento ematologico (HI-P) (fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino a HI-P, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

Viene presentato il numero di pazienti con piastrine di miglioramento ematologico (HI-P).

L'HI sarà valutato in pazienti con valori pretrattamento anormali definiti come segue:

Risposta piastrinica (HI-P) - I pazienti con una conta piastrinica pretrattamento <100 x 109/litri (L) dimostrano una risposta piastrinica se c'è un aumento assoluto delle piastrine di ≥30 x 109/L per i pazienti che iniziano con >20 x 109/ piastrine L. Per chi ha un incremento da 10 x 109/L a >20 x 109/L deve avere un incremento almeno del 100 per cento.
Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino a HI-P, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Numero di pazienti con miglioramento ematologico eritroide (HI-E) (fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino a HI-E, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

Viene presentato il numero di pazienti con miglioramento ematologico eritroide (HI-E).

L'HI sarà valutato in pazienti con valori pretrattamento anormali definiti come segue:

Risposta eritroide (HI-E): i pazienti con un'emoglobina pretrattamento <11 grammi per decilitri (g/dL) dimostrano una risposta eritroide se la loro emoglobina aumenta di ≥1,5 g/dL per almeno otto settimane e vi è una riduzione delle unità di trasfusioni di globuli rossi per un numero assoluto di almeno quattro trasfusioni di globuli rossi ogni otto settimane rispetto al numero di trasfusioni pretrattamento nelle otto settimane precedenti. Solo le trasfusioni di globuli rossi effettuate per un pretrattamento con emoglobina ≤9 g/dL conteranno nella valutazione della risposta trasfusionale di globuli rossi.
Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino a HI-E, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Tempo di risposta HI-E (Fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino alla risposta HI-E, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Il tempo alla risposta HI-E è definito solo per i pazienti che ottengono una risposta HI-E come segue: Tempo alla risposta HI-E [giorni] = data della prima valutazione che indica la risposta HI-E - data della prima somministrazione del farmaco di prova + 1 .
Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino alla risposta HI-E, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Numero di pazienti con aumento medio dell'emoglobina ≥ 1,5 g/dL (fase I)
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane

Viene presentato il numero di pazienti con aumento medio dell'emoglobina ≥ 1,5 grammi per decilitri (g/dL).

Aumento medio dell'emoglobina ≥ 1,5 g/dL - Percentuale di soggetti che hanno raggiunto un aumento dell'emoglobina (Hgb) rispetto al basale ≥ 1,5 g/dL in un periodo di 56 giorni consecutivi in ​​assenza di trasfusioni di globuli rossi (RBC).
Fino a 48 settimane
Durata della risposta (indipendenza dalla trasfusione di globuli rossi, HI-N, HI-P, HI-E o risposta obiettiva) (Fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima data di raggiungimento di una risposta fino alla data della ricaduta, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Definito solo per i pazienti che ottengono una risposta completa (CR) o una risposta midollare completa (mCR) o indipendenza da trasfusione di globuli rossi (TI), misurata dalla prima data di raggiungimento della risposta fino alla data della recidiva. La data della recidiva sarà la prima delle date di valutazione della malattia (campione di sangue, campione di midollo osseo o valutazione clinica) in cui è stata osservata la recidiva. Per i pazienti che muoiono o sono persi al follow-up senza recidiva documentata, la durata della risposta sarà censurata, rispettivamente, alla data del decesso, indipendentemente dalla causa, o alla data dell'ultima valutazione della malattia per i pazienti che sono vivi quando persi al follow-up . Durata della risposta [giorni] = data dell'esito - data della prima valutazione che indica CR o mCR o RBC TI dopo la prima somministrazione del farmaco di prova + 1.
Dalla prima data di raggiungimento di una risposta fino alla data della ricaduta, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)
Numero di pazienti con risposta obiettiva globale (OR) [risposta completa (CR), risposta parziale (PR) e miglioramento ematologico (HI)] (Fase I)
Lasso di tempo: Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino alla risposta obiettiva complessiva, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

Viene presentato il numero di pazienti con risposta obiettiva complessiva (OR) [risposta completa (CR), risposta parziale (PR) e miglioramento ematologico (HI)].

La risposta obiettiva complessiva è definita come risposta completa (CR), risposta parziale (PR), HI-N, HI-P o HI-E. "Risposta obiettiva complessiva" di un paziente = "Sì" se una di queste risposte è stata riportata almeno una volta durante lo studio.

CR definita come: -Midollo osseo: <5% di blasti con normale maturazione di tutte le linee cellulari (i cambiamenti displastici dovrebbero considerare il range normale dei cambiamenti displastici), si noterà una displasia persistente; -Sangue periferico: Hgb > 11 grammi per decilitri (g/dL), Piastrine >100 x 109/litri (L), Neutrofili > 1,0 x 109/L, Blasti 0% PR definiti come: -Tutti i criteri CR se anormali prima del trattamento tranne: i blasti del midollo osseo sono diminuiti di >50 % prima del trattamento ma ancora >5 %, cellularità e morfologia non rilevanti.

HI Definition vedi altri endpoint.
Dalla prima somministrazione di BI 836858 fino alla risposta obiettiva complessiva, fino a 168 giorni (6 cicli, ciascuno di 28 giorni)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Boehringer Ingelheim

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

22 gennaio 2015

Completamento primario (Effettivo)

18 novembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

18 novembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 settembre 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

15 settembre 2014

Primo Inserito (Stima)

16 settembre 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

21 dicembre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 dicembre 2020

Ultimo verificato

1 dicembre 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 1315.7
  • 2018-002177-21 (Numero EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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