评估 GSK1278863 在接受腹膜透析的终末期肾病受试者中的药代动力学研究

纳入标准：

安全：

• 基于病史、用药史、体格检查和筛选访问时获得的临床实验室数据的令人满意的医学评估。 临床意义的确定将由研究者和 GlaxoSmithKline (GSK) 医学监督员进行，并且要求该发现不太可能引入额外的风险因素或干扰研究程序或研究的完整性。
• 患有束支传导阻滞的受试者的校正 QT 间期 (QTc) <470 毫秒 (msec) 或 QTc <480 毫秒。 这些应基于在筛选和第 -1 天的简短记录期间以及第 17 天的单次读数中获得的三次重复值的平均值。 在整个研究过程中，应使用相同的 QT 校正公式来确定任何个体受试者的纳入和终止。
• 筛选时维生素 B12 和叶酸高于正常下限。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和胆红素 <=1.5 x 正常上限 (ULN)（如果胆红素被分级分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。

功效：

• 如果受试者患有 ESRD 并且正在进行腹膜透析至少 2 个月且平均尿量 <750 mL/天且每周合并（尿液和腹膜透析量）Kt，则该受试者有资格登记和参与本研究/V urea >1.7 在过去 3 个月内的任何时间测得。
• 研究前至少 3 个月无腹膜透析相关性腹膜炎、腹膜导管隧道（出口部位）感染或渗漏病史。
• 符合以下红细胞生成刺激剂 (ESA) 标准：ESA 未使用过（即，在筛选的前 12 周内未使用过 ESA）或同意在 GSK1278863 首次给药前至少 7 天停用 ESA（如果目前正在使用 ESA）直至完成随访（如果受试者的 ESA 间隔时间小于等于 7 天，则必须在 GSK1278863 首次给药前停止 ESA 治疗至少 7 天。 如果受试者有 >7 天的预定 ESA 间隔，ESA 治疗必须至少在预定的间隔长度内停止[例如，如果 ESA 间隔为 14 天，则 ESA 必须在 >=14 天之前停止]第一剂 GSK1278863）
• 具有血红蛋白值：对于 ESA 幼稚受试者：<10.0 g/dL（仅限英国站点：<=11.0 g/dL）；对于接受正在进行的 ESA 治疗的受试者：筛选时 <=11.0 g/dL（仅限英国站点：筛选时 <=12.0 g/dL）。

其他：

• 在筛选时年满 18 岁的受试者。
• 如果女性受试者符合以下条件，则她有资格参加： (a) 生育潜力，并同意使用方案中描述的避孕方法之一。 从筛选时间到完成随访访问，必须遵循此标准； (b) 无生育能力，定义为有记录的输卵管结扎或子宫切除术的绝经前女性；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月（在有疑问的情况下，血液样本同时含有促卵泡激素 (FSH) 23.0-116.3 国际单位 (IU)/升 (L) 和雌二醇 <=10 皮克 (pg)/mL（或 <=37 皮摩尔 [pmol]/L）是确定性的。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用方案中描述的一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血必须至少间隔 2 个月；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。
• 筛选时体重 >45 公斤 (kg) 且 <140 公斤。
• 受试者在精神上和法律上能够遵守协议的要求和限制，并在参与任何协议特定程序（包括筛选程序）之前提供签署的知情同意书。

排除标准：

安全

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性。
• 筛选时不受控制的高血压（舒张压 [BP] >100 毫米汞柱 [mmHg] 或收缩压 >170 mmHg）。
• 研究后 6 个月内有药物滥用或依赖史。
• 对 GSK1278863 或其成分敏感的历史，或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
• 对肝素敏感或肝素诱发的血小板减少症的病史（如果临床研究单位使用肝素维持静脉插管通畅）。
• 血栓形成史定义为筛选前 3 个月内的深静脉血栓形成、中风、肺栓塞或其他血栓形成相关病症。
• 筛选前 3 个月内有心肌梗塞或急性冠脉综合征病史。
• 筛选前 3 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
• 患有干扰正常胃肠道解剖结构或运动和/或肝功能的既往疾病的受试者，这些疾病可能会干扰 GSK1278863 的吸收、代谢和/或排泄。 可能干扰正常胃肠道解剖结构或运动的病症示例包括胃肠道旁路手术、部分或全部胃切除术、小肠切除术、迷走神经切断术、吸收不良、克罗恩病、溃疡性结肠炎或口炎性腹泻。 可能会干扰肝功能的疾病的例子包括吉尔伯特综合症。
• 筛选时活动性消化性、十二指肠或食管溃疡病的证据或筛选前 3 个月内有临床意义的胃肠道 (GI) 出血史。
• 患有可能影响红细胞生成的慢性炎症性疾病的受试者（例如 硬皮病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、乳糜泻）。
• 有症状性右心衰竭病史的受试者。
• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统的定义，患有 III 级或 IV 级心力衰竭的受试者。
• 筛选前 5 年内患有活动性恶性肿瘤或诊断为恶性肿瘤（不包括成功治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌）。
• 增殖性血管性眼病史（例如，脉络膜或视网膜疾病，例如新生血管性年龄相关性黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病变或黄斑水肿）基于在筛选期结束前 12 个月内进行过眼科检查（The筛选期是从筛选访问到第 -1 天）。
• 在筛选或第 -1 天通过阳性血清人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 测试确定的怀孕女性。
• 哺乳期女性。
• 参与研究将导致在首次给药前 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 从研究药物首次给药前 7 天到随访访视期间食用红酒、葡萄柚（果汁）、血橙（果汁）、杨桃、洋葱、羽衣甘蓝、西兰花、青豆或苹果，除非研究者和 GSK 医学监督员的意见，这不会干扰研究程序和损害受试者安全。
• 在 GSK1278863 首次给药前 7 天（或 14 天，如果该药物是潜在的酶诱导剂）或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用或计划使用任何禁止使用的处方药或非处方药，直至完成随访访视，除非研究者和 GSK 医学监察员认为药物不会干扰研究程序或危及受试者安全。
• 在研究期间（从筛选到研究结束时的随访）明确禁止使用以下药物： 长期使用非甾体抗炎药 (NSAIDs)，低剂量除外 (< =325 毫克/天）阿司匹林/乙酰水杨酸。 允许偶尔使用非甾体抗炎药； GSK1278863 首次给药后 2 周内使用免疫抑制药物和用于治疗恶性肿瘤的药物（包括皮质类固醇，剂量 > 10 mg 泼尼松龙/天或等效药物）。 注意：失败的移植受试者重新进行腹膜透析有资格参加本研究，但不应在筛选前 3 个月内服用免疫抑制药物。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了实验研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。

功效：

• 筛选前 3 个月内铁蛋白和转铁蛋白的值是： (a) 转铁蛋白饱和度 <20%； (b) 血清铁蛋白 <100 微克 (mcg)/L

其他：

• 阳性给药前药物/酒精筛查。 将筛选的最低药物清单包括安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物、大麻素和苯二氮卓类药物。 如果研究者和 GSK 医疗监督员认为药物不会干扰研究程序或损害受试者的利益，则可以允许对开给肾脏受试者预先存在的病症的药物进行阳性预剂量筛查安全。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为男性平均每周摄入量 > 21 个单位或女性 > 14 个单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 在研究烟草或尼古丁产品后的 6 个月内经常使用超过 20 支香烟/天或等同物的历史。
• 不愿意或不能遵循知情同意书中概述的程序或现场工作人员指示的生活方式和/或饮食限制。
• 受试者是参与研究者的直系亲属、研究协调员、研究者的雇员；或者是进行研究的工作人员。