沃利替尼联合多西紫杉醇治疗晚期胃癌的安全性和药代动力学研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书
2. 年龄≥18岁
3. 一线铂类和氟嘧啶类治疗失败的组织学或细胞学记录的局部晚期或转移性胃癌患者。 如果在治疗期间或治疗后 6 个月内出现疾病进展，则辅助或新辅助化疗将被视为晚期疾病的一线治疗。
4. 在剂量扩展阶段，患者必须具有中心实验室的 cMet 测试阳性结果
5. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5x109/L，血红蛋白 ≥ 9 g/dL 和血小板计数 ≥ 100x109/L
6. 总胆红素≤ULN； SGOT（AST），SGPT（ALT），≤ 1.5xULN；碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5xULN
7. 血清肌酐<1.5xULN或肌酐清除率≥50mls/min；仅当肌酐 >1.5 ULN 时才需要确认肌酐清除率
8. 国际标准化比值 (INR) ≤1.5xthe ULN 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5xthe ULN。 INR 仅适用于未接受抗凝治疗的患者。
9. 根据 RECIST v1.1，剂量递增阶段的可评估疾病和剂量扩展阶段的可测量疾病
10. ECOG 体能状态 0 或 1
11. 预期生存期 > 3 个月
12. 具有生育潜力的男性或女性患者必须同意在研究期间和最后一次治疗后的 90 天内采取双重屏障避孕、避孕套、宫内节育器 (IUD) 或避孕药具或其他有效避免怀孕的措施

13. 具有生育潜力的女性患者必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须通过在筛选时满足以下标准之一来证明没有生育潜力：

    • 绝经后定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
    • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件
    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后停经 12 个月或更长时间，并且 LH 和 FSH 水平处于该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后。
14. 患有已知肿瘤血栓或深静脉血栓形成 (DVT) 的患者如果在低分子肝素 (LMWH) 治疗中稳定 ≥ 4 周，则符合条件。

排除标准：

1. 先前对晚期疾病进行紫杉烷或 cMet 抑制剂治疗。 如果治疗后至少 6 个月出现复发，则可以允许先前含紫杉烷的方案作为辅助或新辅助治疗
2. 在过去 3 年内诊断出胃癌以外的共存恶性肿瘤或恶性肿瘤，但在剂量扩展阶段的皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌除外。

3. 开始研究治疗前 3 周内的任何抗癌疗法，包括但不限于化学疗法、激素疗法、靶向疗法、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或草药疗法，但以下情况除外：

   • 激素替代疗法或口服避孕药
   • 第 1 天前 2 周对骨转移进行姑息性放疗
4. 在研究治疗的首次给药前 2 周内（圣约翰草为 3 周）服用 CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂或 CYP1A2 的强抑制剂。 见附录 5
5. 先前抗癌治疗的不良事件尚未解决为 CTC AE 1 级，脱发除外
6. 有临床意义的活动性感染
7. 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化
8. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
9. 孕妇或哺乳期妇女
10. NYHA II 级或更严重的充血性心力衰竭
11. 入组前 6 个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作史，或需要药物治疗的心室性心律失常
12. 目前正在接受治疗剂量的华法林钠治疗。 允许使用低分子肝素 (LMWH)
13. 脑转移或脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗，或先前治疗过的 CNS 转移或脊髓压迫没有稳定疾病的证据（临床稳定成像）≥ 14 天。 当前软脑膜转移。
14. 无法服用口服药物、既往外科手术（既往全胃或部分胃切除术除外）或研究者认为可能影响药物吸收的严重胃肠道疾病，如吞咽困难和活动性消化性溃疡病
15. 无法遵守研究和后续程序
16. 已知对紫杉烷和/或沃利替尼片剂的任何成分或多西紫杉醇制剂成分（例如，聚山梨醇酯 80）过敏。
17. 超过 2 级周围神经病变或 2 级周围神经病变伴有疼痛。
18. 任何其他疾病、代谢功能障碍、身体检查结果或临床实验室发现，研究者认为可能合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或可能的疾病或病症使患者面临治疗并发症的高风险。