Un estudio de seguridad y farmacocinética de volitinib con docetaxel en pacientes con cáncer gástrico avanzado

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Edad ≥18 años
3. Pacientes con cáncer gástrico metastásico o localmente avanzado documentado histológica o citológicamente que hayan fracasado con el tratamiento de primera línea basado en platino y fluoropirimidina. La quimioterapia adyuvante o neoadyuvante se considerará como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada si la progresión de la enfermedad ocurrió durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento.
4. En la etapa de expansión de dosis, los pacientes deben tener resultados positivos en la prueba cMet por parte de un laboratorio central
5. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 100x109/L
6. Bilirrubina total ≤ULN; SGOT (AST), SGPT (ALT), ≤ 1,5xULN; fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5xULN
7. Creatinina sérica <1,5xULN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/minuto; la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 LSN
8. Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5xLSN o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5xLSN. El INR se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica.
9. Enfermedad evaluable en la etapa de aumento de la dosis y enfermedad medible en la etapa de expansión de la dosis según RECIST v1.1
10. Estado funcional ECOG de 0 o 1
11. Supervivencia esperada > 3 meses
12. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil deben aceptar la anticoncepción de doble barrera, los condones, el dispositivo intrauterino (DIU) o los anticonceptivos u otras medidas eficaces para evitar el embarazo durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento.

13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

    • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
    • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
14. Los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda (TVP) son elegibles si están estables con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante ≥4 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con taxanos o inhibidores de cMet para enfermedad avanzada. Se puede permitir un régimen previo que contenga taxanos como terapia adyuvante o neoadyuvante siempre que la recaída haya ocurrido al menos 6 meses después de la terapia
2. Neoplasia maligna o neoplasias malignas coexistentes diagnosticadas en los últimos 3 años que no sean gástricas, con la excepción del carcinoma de células basales de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ en la etapa de expansión de la dosis.

3. Cualquier terapia contra el cáncer, que incluye, entre otros, quimioterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia o terapia a base de hierbas dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio con las siguientes excepciones:

   • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
   • Radiación paliativa para metástasis óseas 2 semanas antes del día 1
4. Inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de CYP1A2 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan). Ver anexo 5
5. Eventos adversos de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a CTC AE Grado 1, excepto alopecia
6. Infección activa clínicamente significativa
7. Antecedentes clínicamente significativos conocidos de enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral o de otro tipo, el abuso actual de alcohol o la cirrosis.
8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Mujeres embarazadas o lactantes
10. Insuficiencia cardíaca congestiva clase II o mayor de la NYHA
11. Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio o arritmias ventriculares cardíacas que requieren medicación
12. Actualmente recibe tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM)
13. Metástasis cerebral o compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o metástasis del SNC o compresión de la médula espinal previamente tratadas sin evidencia de enfermedad estable (imágenes clínicamente estables) durante ≥ 14 días. Metástasis leptomeníngeas actuales.
14. Incapacidad para tomar medicación oral, procedimientos quirúrgicos previos (excepto gastrectomía total o parcial previa) o trastornos gastrointestinales graves como disfagia y úlcera péptica activa que puedan afectar la absorción del fármaco a juicio del investigador
15. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
16. Hipersensibilidad conocida a los taxanos y/o a cualquiera de los componentes de la tableta de volitinib o componentes de la formulación de docetaxel (p. ej., polisorbato 80).
17. Más de neuropatía periférica de grado 2 o neuropatía periférica de grado 2 con dolor.
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgos de exámenes físicos o hallazgos de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, puedan dar una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que puedan afectar la interpretación de los resultados o que puedan poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.