Uno studio sulla sicurezza e la farmacocinetica di Volitinib con docetaxel in pazienti con carcinoma gastrico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età ≥18 anni
3. Pazienti con carcinoma gastrico istologicamente o citologicamente documentato, localmente avanzato o metastatico che hanno fallito il trattamento di prima linea a base di platino e fluoropirimidina. La chemioterapia adiuvante o neoadiuvante sarà considerata come trattamento di prima linea per la malattia avanzata se la progressione della malattia si è verificata durante o entro 6 mesi dal trattamento.
4. Nella fase di espansione della dose, i pazienti devono avere risultati positivi al test cMet da parte di un laboratorio centrale
5. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L, emoglobina ≥ 9 g/dL e conta piastrinica ≥ 100x109/L
6. Bilirubina totale ≤ULN; SGOT (AST), SGPT (ALT), ≤ 1,5xULN; fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5xULN
7. Creatinina sierica <1,5xULN o clearance della creatinina ≥50 ml/minuto; la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 ULN
8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5xl'ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5xl'ULN. L'INR si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici.
9. Malattia valutabile nella fase di aumento della dose e malattia misurabile nella fase di espansione della dose secondo RECIST v1.1
10. Performance status ECOG pari a 0 o 1
11. Sopravvivenza attesa > 3 mesi
12. I pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare la contraccezione a doppia barriera, preservativi, dispositivo intrauterino (IUD) o contraccettivi o altre misure efficaci per evitare la gravidanza durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento

13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
    • Le donne di età inferiore ai 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione.
14. I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda (TVP) sono idonei se stabili con eparina a basso peso molecolare (LMWH) per ≥4 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia con taxani o inibitori cMet per malattia avanzata. Un precedente regime contenente taxani come terapia adiuvante o neoadiuvante può essere consentito a condizione che si sia verificata una recidiva almeno 6 mesi dopo la terapia
2. Tumore maligno coesistente o tumori maligni diagnosticati negli ultimi 3 anni diversi dallo stomaco, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle o del cancro cervicale in situ allo stadio di espansione della dose.

3. Qualsiasi terapia antitumorale, inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapia, terapia ormonale, terapia target, immunoterapia, terapia biologica, radioterapia o terapia a base di erbe nelle 3 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio con le seguenti eccezioni:

   • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
   • Radiazioni palliative alle metastasi ossee 2 settimane prima del giorno 1
4. Forti induttori o inibitori del CYP3A4 o forti inibitori del CYP1A2 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni). Vedi appendice 5
5. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti in CTC AE Grado 1, ad eccezione dell'alopecia
6. Infezione attiva clinicamente significativa
7. Storia clinicamente significativa nota di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol corrente o cirrosi
8. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Donne in gravidanza o in allattamento
10. Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II o superiore
11. Storia di infarto miocardico, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio o aritmie ventricolari cardiache che richiedono farmaci
12. Attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico. È consentita l'eparina a basso peso molecolare (LMWH).
13. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale non trattate in modo definitivo con chirurgia e/o radioterapia, o metastasi del SNC precedentemente trattate o compressione del midollo spinale senza evidenza di malattia stabile (imaging clinicamente stabile) per ≥ 14 giorni. Metastasi leptomeningee in corso.
14. Incapacità di assumere farmaci per via orale, procedure chirurgiche precedenti (eccetto precedente gastrectomia totale o parziale) o gravi disturbi gastrointestinali come disfagia e ulcera peptica attiva che possono influenzare l'assorbimento del farmaco secondo l'opinione dello sperimentatore
15. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
16. Ipersensibilità nota ai taxani e/o a qualsiasi componente della compressa di Volitinib o dei componenti della formulazione di docetaxel (ad es. polisorbato 80).
17. Neuropatia periferica di grado superiore a 2 o neuropatia periferica di grado 2 con dolore.
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultati dell'esame obiettivo o risultati clinici di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono dare un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.