Исследование безопасности и фармакокинетики волитиниба с доцетакселом у пациентов с распространенным раком желудка

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Возраст ≥18 лет
3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим раком желудка, у которых лечение первой линии на основе платины и фторпиримидина оказалось неэффективным. Адъювантная или неоадъювантная химиотерапия будет рассматриваться как лечение первой линии при распространенном заболевании, если прогрессирование заболевания произошло во время или в течение 6 месяцев лечения.
4. На этапе увеличения дозы пациенты должны иметь положительные результаты теста cMet в центральной лаборатории.
5. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5x109/л, гемоглобин ≥ 9 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 100x109/л
6. Общий билирубин ≤ВГН; SGOT (AST), SGPT (ALT), ≤ 1,5xULN; щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5xВГН
7. креатинин сыворотки <1,5xВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин; подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает 1,5 ВГН.
8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5xВГН или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5xВГН. МНО применяется только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов.
9. Оцениваемое заболевание на этапе повышения дозы и измеримое заболевание на этапе увеличения дозы в соответствии с RECIST v1.1
10. Статус производительности ECOG 0 или 1
11. Ожидаемая выживаемость > 3 месяцев
12. Пациенты мужского или женского пола детородного возраста должны согласиться на двойную барьерную контрацепцию, презервативы, внутриматочную спираль (ВМС) или противозачаточные средства или другие эффективные меры предотвращения беременности во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы лечения.

13. Женщины-пациенты с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
14. Пациенты с известным опухолевым тромбом или тромбозом глубоких вен (ТГВ) имеют право на участие, если они стабильны на низкомолекулярном гепарине (НМГ) в течение ≥4 недель.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия таксанами или ингибиторами cMet при распространенном заболевании. Предыдущий режим, содержащий таксан, в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии может быть разрешен при условии, что рецидив возник не менее чем через 6 месяцев после терапии.
2. Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 3 лет, кроме желудка, за исключением базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ на этапе увеличения дозы.

3. Любая противораковая терапия, включая, помимо прочего, химиотерапию, гормональную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или терапию травами в течение 3 недель до начала исследуемого лечения со следующими исключениями:

   • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
   • Паллиативная лучевая терапия костных метастазов за 2 недели до 1-го дня
4. Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4 или сильные ингибиторы CYP1A2 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя). См. приложение 5
5. Побочные эффекты предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до CTC AE Grade 1, за исключением алопеции.
6. Клинически значимая активная инфекция
7. Известные клинически значимые заболевания печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз
8. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
9. Беременные или кормящие женщины
10. Застойная сердечная недостаточность II класса по NYHA или выше
11. История инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечных желудочковых аритмий, требующих медикаментозного лечения.
12. В настоящее время получает лечение терапевтическими дозами варфарина натрия. Разрешен низкомолекулярный гепарин (НМГ).
13. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, не подлежащие окончательному лечению хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, или ранее леченные метастазы в ЦНС или сдавление спинного мозга без признаков стабильного заболевания (клинически стабильная визуализация) в течение ≥ 14 дней. Текущие лептоменингеальные метастазы.
14. Неспособность принимать пероральные препараты, предшествующие хирургические вмешательства (за исключением предшествующей тотальной или частичной гастрэктомии) или серьезные желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфагия и активная пептическая язва, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на всасывание лекарств.
15. Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
16. Известная гиперчувствительность к таксанам и/или любым компонентам таблеток Volitinib или компонентов состава доцетаксела (например, полисорбат 80).
17. Периферическая невропатия более чем 2 степени или периферическая невропатия 2 степени с болью.
18. Любые другие заболевания, дисфункция обмена веществ, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, могут дать обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергают пациента высокому риску осложнений лечения.