肺炎患儿口服抗生素理想疗程的试验

介绍：

肺炎是 5 岁以下儿童死亡的最大单一原因，这些死亡是可以预防的。 [1,2] 它也是发病的一个重要原因，特别是当它复发或严重时，因为它可能与未来的成人肺部疾病有关。 [3] 对于不能产生令人满意的痰培养的儿童，确定肺炎的病因是困难的。 因此，依赖聚合酶链反应 (PCR) 和酶免疫测定 (EIA) 等分子方法来观察血清学升高以确定肺炎的真正病因非常重要，尤其是在混合感染普遍存在且可能与严重感染相关的时代。

目前没有关于无并发症的严重社区获得性肺炎 (CAP) 抗生素的合适持续时间的信息。 抗生素的过度使用也很猖獗，导致依从性差和严重的副作用。

关于重症肺炎患儿及其父母的生活质量资料很少。 对医学采取整体方法很重要，因此分析与因肺炎入院的儿童相关的负担和社会问题也很重要。

与成人不同，儿童无法产生适合培养的痰（下呼吸道样本），而培养是识别致病菌的传统方法。 鼻咽分泌物（上呼吸道样本）中的细菌鉴定并不等同于引起感染的生物体，因为儿童的上呼吸道经常被细菌定植。 检测血液中的生物体将其确定为致病生物体。 然而，肺炎患儿的血培养检出率很低，而聚合酶链反应（PCR）检测血液中的细菌更为灵敏，可显着提高确定感染病原体的能力。

本研究计划开发我们自己的内部细菌 PCR 试剂盒，用于检测血液中的几种不同细菌。 我们已经拥有内部病毒 PCR 试剂盒和通过 EIA 检测非典型细菌的能力。 目前有一项国际研究（Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]）着眼于肺炎的病因学，但这项研究仅涉及 2 个亚洲国家（泰国和孟加拉国）[5]。 在马来西亚，2011 年有一项研究仅研究了肺炎球菌分离株和抗生素敏感性模式对侵袭性肺炎球菌疾病的影响[6]。 还有一些研究着眼于肺炎的病毒病原学[7]。 因此，有关肺炎病因学的信息偏向那些涉及疫苗相关生物体和使用鼻咽分泌物 (NPS) 检测病毒的信息。

肺炎住院儿童应使用抗生素的适当持续时间的证据很少。 我们认为有必要进行一项随机对照试验，比较传统的抗生素持续时间（≥ 7 天）与较短的抗生素持续时间 < 7 天）。 目前还没有关于严重单纯性肺炎患儿抗生素使用持续时间的研究。 我们假设没有必要使用更长时间的抗生素，这只会导致依从性差和不必要的副作用。

最后，关于儿童和父母在肺炎发作期间和之后的生活质量的数据很少。 重要的是要衡量这种常见疾病对父母和患者的影响，以及评估医疗管理对 QOL 的影响，以便采用更全面的医学方法。 之前的两项研究着眼于生活质量。 其中一项是将所有急性疾病与慢性疾病进行比较的研究[8]。 另一个研究了 CAP，但没有使用结构化问卷[9]

方法

随机、双盲、安慰剂对照试验 3 个月至 <5 岁的儿童因严重社区获得性肺炎入住马来亚大学医学中心 (UMMC) 医院 符合研究条件的年龄：3 个月至 59 个月 符合研究条件的性别：两者

纳入标准：

患有严重肺炎的儿童入院时定义为存在以下所有定义如下：

• 3个月至59个月
• 咳嗽和/或呼吸急促的病史 不适 <= 7 天
• 呼吸频率增加（如果 ≤12 个月大则 ≥ 50/分钟，≥ 40/分钟）
• 检查时出现以下任何体征/症状需要入院：胸部凹陷、紫绀、空气中饱和度 < 92%、进食不良或嗜睡
• 有记录的发烧（腋窝/中心温度 ≥ 38/38.5°C） 入院后24小时内
• 存在肺泡浸润的异常胸片 (CXR)
• 在最初的 72 小时内对静脉注射抗生素有反应，并且能够通过口服抗生素回家，即不再缺氧和不发热，呼吸道症状减轻

排除标准：

儿童 (a) 从另一家医院转院 (b) 拒绝采血 (c) 医生诊断为哮喘或反复发作​​的喘息疾病 (d) 诊断为细支气管炎，即 CXR 显示无实变的儿童喘息（e ) 没有急性疾病（即 >7 天） (f) 无法前来进行随访 (g) 没有社区获得性肺炎，例如 吸入性肺炎 (h) 患有复杂性肺炎，伴有积液、气胸、临床怀疑坏死性肺炎 (i) 需要入住儿科重症监护病房 (PICU) 或使用无创通气 (j) 可能增加患复杂性肺炎- (k) 需要其他抗生素，如抗葡萄球菌或大环内酯类 (l) 有肺外感染，例如 脑膜炎 (m) 对青霉素过敏 (n) 不能耐受口服抗生素，并且 (o) 有可能导致复发性肺炎的基础疾病

随机、双盲、安慰剂对照试验 3 个月至 <5 岁的儿童 因严重社区获得性肺炎入住 UMMC 医院 将首先获得父母的知情签署同意书。 所有儿童都将接受全血细胞计数和 CXR

还将采集如下详述的额外血液和尿液：

A。用于 PCR 的血液 - 将采集肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体。

呼吸道细菌和病毒的 NPS（通过培养和 PCT 与上述相似）所有这些样本都将在我们医院的实验室进行测试。 如果样品不能立即处理，它们将被储存​​在-80 摄氏度的冰箱中，用于细菌培养的 NPS 除外。

所有数据都将在注册时和每次随访时收集在标准化数据表上。 基线人口统计数据（年龄、性别、地址、种族、家庭人数、收入、父母教育程度、看护人、家用电器）和医疗信息（出生史、母乳喂养和断奶、生长、免疫接种、烟雾暴露、合并症、每日住院信息) 将从父母和病历中获得。 CXR 和常规血液测试结果也将被记录。

父母和患肺炎儿童的生活质量、压力水平、疾病严重程度也将在这些时间点进行评估：入院期间（平均 3-5 天）和随访期间（平均 4 周， 3 个月（仅电话，未进行问卷调查）、6 个月、肺炎发作后 1 年）使用以下问卷调查——儿科代用咳嗽生活质量 8 (PCQOL-8)、加拿大急性呼吸系统疾病和流感量表 (CARIFS) )（仅限医院），咳嗽日记（在家，每天，持续 1 个月），抑郁焦虑压力量表 21（DASS21）。

PCQOL-8 和 DASS21 已在马来语中进行翻译和验证。 CARIFS 和咳嗽日记最近被翻译成马来语，并为本研究的目的进行了试点。

只有在静脉注射 (IV) 抗生素（青霉素/氨苄西林/阿莫西林-克拉维酸/头孢呋辛）至少 48-72 小时后才会进行治疗，并且患者可以出院：不发热、呼吸道症状和体征改善、饱和度 > 92%在空气中并准备转化为口服抗生素。

第 1 组：每天两次口服阿莫西林克拉维酸（22.5 毫克/千克/剂量），持续 10 天 第 2 组：每天两次，口服阿莫西林克拉维酸（22.5 毫克/千克/剂量），持续 3 天，然后口服安慰剂，持续 7 天随机治疗将通过计算机生成的数字序列进行分配，并由统计学家监督。

所有药物将由药房部门以悬浮形式制备和分发。 安慰剂的外观将与活性药物相似。 调查人员和受试者将被蒙蔽。

出院时，父母将被要求在家填写每日咳嗽日记。 如果发生以下任何情况，则满足治疗失败/退出标准：死亡、发热复发≥38°C（腋窝）并伴有肺炎的呼吸道症状、空气中低氧血症 < 92%）、需要抗生素治疗、新的 CXR 变化。

出院后，将定期对儿童进行随访，间隔时间为 4 周、3 个月（电话）、6 个月和 1 年，以确保他们身体健康，并检测残留或反复出现的呼吸道症状，即是否存在咳嗽/呼吸困难/发烧、肺炎和其他呼吸道疾病复发、发烧和上呼吸道感染 (URTI)、生长、因呼吸道症状需要不定期就诊、因呼吸道/上呼吸道症状需要抗生素治疗、异常体检结果，超过 1出院后一年。 抗生素的副作用，例如 将记录呕吐、腹泻、皮疹和服药依从性（退回空瓶）。

CXR 将在 4 周和 1 年（如果有临床指征）时重复。 这些将由放射科医师评分，放射科医师对分配的治疗不知情。

在 12 个月大时，如果年龄允许，将要求儿童进行肺功能检查。

在这些跟进期间，他们将收到调查问卷：PCQOL-8、DASS21。 在第 4 周出院时，将收集 CXR 以及血液和 NPS 用于测试细菌和病毒生物体。 在 4 周时，将收集每日咳嗽日记并进行审查。

样本量计算基于主要目标。 我们预计延长抗生素治疗方案的优势差异为 20%，并假设 20% 的辍学率，样本量应为 204 名儿童（每组 102 名）。

数据将根据 CONSORT 关于 RCT 报告的指南提供。 分析将由统计学家 Rafdzah 博士完成。 意向治疗方法将用于所有分析。 对于主要目标，即不同抗生素持续时间的临床结果，正在研究的主要结果是 (a) 4 周时症状和体征的临床治愈完全消退，(b) 无慢性呼吸道症状或体征的儿童比例12个月的随访，使用逻辑回归和线性回归的比值比（95%CI）。 对于连续变量，将根据数据的正态性使用 t 检验和 Mann-Whitney 检验。 将为每组构建下一次呼吸系统疾病和住院时间的 Kaplan-Meier 曲线，并通过回归模型比较比例。 对于呼吸道病原体的患病率，将报告点患病率，并针对基线携带和抗生素耐药性进行多变量逻辑回归调整，以检查治疗持续时间对不同生物体的影响，特别是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌。