Forsøg om den ideelle varighed af orale antibiotika hos børn med lungebetændelse

Introduktion:

Lungebetændelse er den største enkeltstående dødsårsag hos børn under 5 år, og disse er dødsfald, der kan forebygges.[1,2] Det er også en vigtig årsag til sygelighed, især når det er tilbagevendende eller alvorligt, da det kan være forbundet med fremtidig lungesygdom hos voksne.[3] At bestemme ætiologien af ​​lungebetændelse er vanskelig hos børn, der ikke kan producere tilfredsstillende opspyt til dyrkning. Derfor er afhængigheden af ​​molekylære metoder som polymerasekædereaktion (PCR) og enzymimmunoassays (EIA), der ser på serologisk stigning for at bestemme den sande ætiologi af lungebetændelse, vigtig, især i den æra, hvor blandede infektioner er almindelige og kan være forbundet med alvorlige infektioner.

Der er i øjeblikket ingen information om den passende varighed af antibiotika til ukompliceret svær samfundserhvervet pneumoni (CAP). Der er også voldsomt overforbrug af antibiotika, der resulterer i dårlig compliance og betydelige bivirkninger.

Der er få oplysninger om QOL for barnet med svær lungebetændelse og hans forælder. Det er vigtigt at have en holistisk tilgang til medicin, og derfor er det vigtigt at analysere byrden og sociale problemer forbundet med børn indlagt med lungebetændelse.

I modsætning til voksne kan børn ikke producere sputum (nedre luftvejsprøve), der er passende til dyrkning, hvilket er den traditionelle metode til at identificere de forårsagende bakterier. Identifikation af bakterier i nasopharyngeale sekreter (øvre luftvejsprøve) er ikke lig med den organisme, der forårsager infektionen, da den øvre luftvej hos et barn ofte er koloniseret af bakterier. Påvisning af organismen i blod identificerer den som den forårsagende organisme. Blodkultur har dog et meget lavt udbytte hos børn med lungebetændelse, og polymerasekædereaktion (PCR) er meget mere følsom til at påvise bakterier i blod og vil derfor markant forbedre evnen til at bestemme inficerende organisme.

Udvikling af vores eget in-house bakterielle PCR-kit, som vil påvise flere forskellige bakterier i blodet, er planlagt i denne undersøgelse. Vi har allerede et internt viralt PCR-kit og muligheden for at påvise atypiske bakterier via EIA. I øjeblikket er der en international undersøgelse (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]), der ser på ætiologien af ​​lungebetændelse, men denne undersøgelse involverer kun 2 asiatiske lande (Thailand og Bangladesh)[5]. I Malaysia var der i 2011 en undersøgelse, der kun så på pneumokokisolater og antibiotikafølsomhedsmønstre på invasiv pneumokoksygdom[6]. Der er også undersøgelser, der ser på viral ætiologi af lungebetændelse[7]. Derfor er information om ætiologien af ​​lungebetændelse skæv til dem, der involverer vaccineassocierede organismer og brug af nasopharyngeale sekreter (NPS) til at påvise vira.

Evidensen for passende varighed af antibiotika, der bør anvendes til indlagte børn med lungebetændelse, er knappe. Et randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner traditionel varighed af antibiotika (≥ 7 dage) versus kortere varighed af antibiotika < 7 dage) er, hvad vi mener er nødvendigt. Der er ingen undersøgelser, der ser på varigheden af ​​antibiotika hos børn med svær ukompliceret lungebetændelse. Vi antager, at der ikke er behov for en længere varighed af antibiotika, som kun er forbundet med dårlig compliance og unødvendige bivirkninger.

Endelig er der få data om livskvalitet hos børn og forældre under og efter en pneumonisk episode. Det er vigtigt at måle virkningen af ​​en sådan almindelig sygdom på både forælder og patient samt at vurdere virkningen af ​​medicinsk behandling på QOL for at få en mere holistisk tilgang til medicin. To tidligere undersøgelser har set på QOL. Den ene var en undersøgelse, der sammenlignede alle akutte sygdomme med kroniske sygdomme[8]. Den anden så på den fælles landbrugspolitik, men uden brug af strukturerede spørgeskemaer[9]

Metodik

Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg Børn i alderen 3 måneder til <5 år Indlagt på University Malaya Medical Center (UMMC) hospital med en alvorlig samfundserhvervet lungebetændelse.

Inklusionskriterier:

Børn indlagt med svær lungebetændelse som defineret ved tilstedeværelsen af ​​alle følgende som defineret nedenfor:

• 3 måneder til 59 måneder gammel
• Anamnese med hoste og/eller åndenød Utilpas i <= 7 dage
• Øget respirationsfrekvens (≥ 50/min, hvis ≤ 12 måneder gammel, ≥ 40/min.)
• Ethvert af følgende tegn/symptomer er til stede ved undersøgelse, som ville nødvendiggøre indlæggelse: brysttilbagetrækninger, cyanose, mætning < 92 % på luft, dårlig fodring eller sløvhed
• Dokumenteret feber (aksillær/central temp ≥ 38/38,5°C) inden for 24 timer efter indlæggelsen
• Unormal thoraxradiograf (CXR) med tilstedeværelse af alveolære infiltrater
• Reagerer på IV-antibiotika inden for de første 72 timer og er i stand til at gå hjem med orale antibiotika, dvs. ikke længere hypoxi og afebrile og reducerede luftvejssymptomer

Ekskluderingskriterier:

Børn, der (a) bliver overført fra et andet hospital (b) nægter at tage blod (c) har en læge diagnose af astma eller tilbagevendende hvæsende sygdom (d) har en diagnose af bronchiolitis, dvs. hvæsende vejrtrækning hos et barn med en CXR uden konsolidering (f. ) ikke har en akut sygdom (dvs. >7 dage) (f) ikke kan komme til opfølgning (g) ikke har samfundserhvervet lungebetændelse f.eks. aspirationspneumoni (h)har en kompliceret lungebetændelse med effusion, pneumothorax, klinisk mistanke om nekrotiserende lungebetændelse (i) kræver indlæggelse på pædiatrisk intensivafdeling (PICU) eller brug af non-invasiv ventilation (j)betydelige komorbiditeter, der kan øge risikoen for at have en kompliceret lungebetændelse- (k) har brug for andre antibiotika som anti-staph eller makrolider (l)har en ekstrapulmonal infektion f.eks. meningitis (m)er allergisk over for penicillin (n) er ude af stand til at tolerere orale antibiotika og (o)har underliggende sygdom, der kan disponere for tilbagevendende lungebetændelse

Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg Børn i alderen 3 måneder til <5 år Indlagt på UMMC-hospital med en alvorlig samfundserhvervet lungebetændelse. Der vil først blive indhentet informeret underskrevet samtykke fra forældrene. Alle børn vil få taget fuld blodtælling og CXR

Yderligere blod og urin som beskrevet nedenfor vil også blive taget:

en. Der vil blive taget blod til PCR -streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae.

NPS for respiratoriske bakterier og vira (ved kultur og PCT-lignende som ovenfor) Alle disse prøver vil blive testet i vores hospitalslaboratorium. Hvis prøver ikke kan behandles med det samme, vil de blive opbevaret i en -80 grader C fryser bortset fra NPS til bakteriekultur.

Alle data vil blive indsamlet ved tilmelding og ved hvert opfølgningsbesøg på et standardiseret datablad. Baseline demografiske data (alder, køn, adresse, etnicitet, husstandsstørrelse, indkomst, forældreuddannelse, omsorgspersoner, husholdningsapparater) og medicinske oplysninger (fødselshistorie, amning og fravænning, vækst, immunisering, røgeksponering, co-morbiditet, oplysninger om daglig indlæggelse ) vil blive indhentet fra forældre og medicinske diagrammer. CXR'er og rutinemæssige blodprøveresultater vil også blive registreret.

Livskvalitet, stressniveau, sværhedsgrad af sygdom for forældre og børn med lungebetændelse vil også blive vurderet på disse tidspunkter: under deres indlæggelse (gennemsnit på 3-5 dage) og under opfølgninger (gennemsnit ved, 4 uger, 3 måneder (kun telefonopkald uden indgivet spørgeskema), 6 måneder, 1 år efter deres pneumoniske episode) ved hjælp af følgende spørgeskemaer-Pediatrisk proxy hoste livskvalitet-8 (PCQOL-8), Canadian Acute Respiratory Illness and Flu Scale (CARIFS) ) (kun på hospitalet), hostedagbog (hjemme, dagligt i 1 måned), Depression Angst Stress Scale 21( DASS21).

PCQOL-8 og DASS21 er blevet oversat og valideret på Bahasa Melayu. CARIFS og hostedagbogen blev for nylig oversat til Bahasa Melayu og testet med henblik på denne undersøgelse.

Behandlinger vil kun blive givet efter mindst 48-72 timer med intravenøs(IV) antibiotika (penicillin/ampicillin/amoxicillin-clavulanatsyre/cefuroxim), og patienterne er klar til udskrivning: afebrile, forbedrede respiratoriske symptomer og tegn, mætning > 92 % i luften og klar til at blive omdannet til orale antibiotika.

Arm 1: 2 gange dagligt oralt amoxicillin-clavulanat (22,5 mg/kg/dosis) i 10 dage. Arm 2: 2 gange dagligt oralt amoxicillin-clavulanat (22,5 mg/kg/dosis) i 3 dage efterfulgt af oralt placebo i 7 dage. tilfældige behandlinger vil blive tildelt via computergenereret nummersekvens og vil blive overvåget af en statistiker.

Al medicin vil blive tilberedt og udleveret af apoteksafdelingen i suspensionsform. Placeboens udseende vil ligne den aktive medicin. Efterforskere og forsøgspersoner vil blive blindet.

Ved udskrivelsen vil forældre blive bedt om at udfylde en daglig hostedagbog derhjemme. Kriterierne for behandlingssvigt/-udgang vil blive opfyldt, hvis et af følgende opstår: død, tilbagevenden af ​​feber ≥38 °C (aksillen) med respiratoriske tegn på lungebetændelse, hypoxæmi < 92 % i luften), behov for antibiotikabehandling, nye CXR-ændringer.

Ved udskrivelse vil børn blive fulgt op med regelmæssige intervaller på 4 uger, 3 måneder (telefonopkald), 6 måneder og 1 år, for at sikre, at de har det godt og også for at opdage resterende eller tilbagevendende luftvejssymptomer, dvs. hoste/åndedræthed/feber , genopblomstring af lungebetændelse og anden luftvejssygdom, feber og øvre luftvejsinfektion (URTI), vækst, behov for uplanlagte sundhedsbesøg for luftvejssymptomer, behov for antibiotikabehandlinger for luftvejs-/øvre luftvejssymptomer, unormale fysiske fund, over en periode på 1 år efter udskrivelsen fra hospitalet. Bivirkninger af antibiotika f.eks. opkastning, diarré, udslæt og overholdelse (returnerede tomme flasker) til medicin vil blive registreret.

CXR vil blive gentaget efter 4 uger og efter 1 år (hvis klinisk indiceret). Disse vil blive bedømt af en radiolog, som vil blive maskeret til den tildelte behandling.

Ved 12 måneder, hvis alderen tillader det, vil børn blive bedt om at udføre lungefunktionstest.

Under disse opfølgninger vil de få udleveret spørgeskemaer: PCQOL-8, DASS21. Ved 4 ugers udskrivelsen vil der blive indsamlet CXR samt blod og NPS til testning for bakterielle og virale organismer. Efter 4 uger vil daglige hostedagbøger blive samlet tilbage og gennemgået.

Beregning af prøvestørrelse er baseret på det primære formål. Vi forventer en overlegenhedsforskel på 20 % i det udvidede antibiotikaregime og forudsat et frafald på 20 %, bør prøvestørrelsen være 204 børn (102 i hver arm).

Data vil blive præsenteret i overensstemmelse med CONSORTs retningslinjer for rapportering om RCT'er. Analyse vil blive udført af Dr. Rafdzah, en statistiker. En intention to treat-tilgang vil blive brugt til alle analyser. For det primære formål, dvs. det kliniske resultat af de forskellige antibiotika-varigheder, er de vigtigste resultater, der ses på, (a) klinisk helbredelse-fuldstændig opløsning af symptomer og tegn efter 4 uger, (b) andel af børn uden kroniske respiratoriske symptomer eller tegn ved 12 måneders opfølgning, ved hjælp af odds ratio (95% CI) med logistisk regression og lineær regression. For kontinuerte variabler vil t-test og Mann-Whitney test blive brugt afhængigt af normaliteten af ​​dataene. En Kaplan-Meier kurve vil blive konstrueret for hver gruppe for tiden til næste luftvejssygdom og hospitalsindlæggelse, og proportioner vil blive sammenlignet med regressionsmodeller. For prævalens af respiratoriske patogener vil punktprævalens blive rapporteret om, og multivariabel logistisk regression, justering for baseline-bære og antibiotikaresistens, vil undersøge virkningerne af behandlingsvarighed på de forskellige organismer, især Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae og Staph aureus.