Ensaio sobre a duração ideal de antibióticos orais em crianças com pneumonia

Introdução:

A pneumonia é a maior causa isolada de morte em crianças com menos de 5 anos de idade e essas são mortes evitáveis.[1,2] Também é uma causa importante de morbidade, especialmente quando é recorrente ou grave, pois pode estar relacionada a doenças pulmonares futuras em adultos.[3] Determinar a etiologia da pneumonia é difícil em crianças que não conseguem produzir escarro satisfatório para cultura. Portanto, a confiança em métodos moleculares como reação em cadeia da polimerase (PCR) e imunoensaios enzimáticos (EIA) que analisam o aumento sorológico para determinar a verdadeira etiologia da pneumonia são importantes, especialmente na era em que infecções mistas são comuns e podem estar associadas a infecções graves.

Atualmente, não há informações sobre a duração adequada dos antibióticos para pneumonia adquirida na comunidade (PAC) grave não complicada. Há também o uso excessivo desenfreado de antibióticos que resulta em baixa adesão e efeitos colaterais significativos.

Existem poucas informações sobre a QV da criança com pneumonia grave e de seus pais. É importante ter uma abordagem holística da medicina, daí a importância de analisar a carga e as questões sociais associadas às crianças admitidas com pneumonia.

Ao contrário dos adultos, as crianças não podem produzir escarro (amostra respiratória inferior) apropriada para cultura, que é o método tradicional de identificação da bactéria causadora. A identificação de bactérias nas secreções nasofaríngeas (amostra respiratória superior) não equivale ao organismo causador da infecção, pois a via aérea superior de uma criança é frequentemente colonizada por bactérias. A detecção do organismo no sangue o identifica como o organismo causador. No entanto, a hemocultura tem um rendimento muito baixo em crianças com pneumonia e a reação em cadeia da polimerase (PCR) é muito mais sensível na detecção de bactérias no sangue e, portanto, melhora significativamente a capacidade de determinar o organismo infeccioso.

O desenvolvimento de nosso próprio kit de PCR bacteriano interno, que detectará várias bactérias diferentes no sangue, está planejado neste estudo. Já temos um kit de PCR viral interno e a capacidade de detectar bactérias atípicas via EIA. Atualmente, existe um estudo internacional (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) que analisa a etiologia da pneumonia, mas esse estudo envolve apenas 2 países asiáticos (Tailândia e Bangladesh)[5]. Na Malásia, em 2011, houve um estudo que analisou isolados pneumocócicos e padrões de sensibilidade a antibióticos apenas na doença pneumocócica invasiva [6]. Há também estudos que analisam a etiologia viral da pneumonia[7]. Portanto, as informações sobre a etiologia da pneumonia são distorcidas para aquelas que envolvem organismos associados a vacinas e o uso de secreções nasofaríngeas (NPS) para detectar vírus.

A evidência para a duração adequada dos antibióticos que devem ser usados ​​em crianças hospitalizadas com pneumonia é escassa. Um estudo controlado randomizado comparando a duração tradicional dos antibióticos (≥ 7 dias) versus a duração mais curta dos antibióticos < 7 dias) é o que pensamos ser necessário. Não há estudos avaliando a duração dos antibióticos em crianças com pneumonia grave não complicada. Nossa hipótese é que não há necessidade de uma duração mais longa de antibióticos, que estão associados apenas a baixa adesão e efeitos colaterais desnecessários.

Finalmente, há poucos dados sobre qualidade de vida em crianças e pais durante e após um episódio pneumônico. É importante medir o impacto de uma doença tão comum nos pais e no paciente, bem como avaliar o impacto do tratamento médico na qualidade de vida, de modo a ter uma abordagem mais holística da medicina. Dois estudos anteriores analisaram a QV. Um deles foi um estudo comparando todas as doenças agudas com doenças crônicas [8]. O outro analisou o CAP, mas sem o uso de questionários estruturados[9]

Metodologia

Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo Crianças com idade entre 3 meses e <5 anos Admitidas no hospital University Malaya Medical Center (UMMC) com pneumonia adquirida na comunidade grave Elegibilidade Idade elegível para o estudo: 3 meses a 59 meses Gêneros elegíveis para o estudo: ambos

Critério de inclusão:

Crianças admitidas com pneumonia grave, conforme definido pela presença de todos os seguintes, conforme definido abaixo:

• 3 meses a 59 meses de idade
• História de tosse e/ou falta de ar Mal-estar por <= 7 dias
• Frequência respiratória aumentada (≥ 50/min se ≤12 meses de idade, ≥ 40/min)
• Qualquer um dos seguintes sinais/sintomas está presente no exame e requer internação: retrações torácicas, cianose, saturação de ar < 92%, má alimentação ou letargia
• Febre documentada (temperatura axilar/central ≥ 38/38,5°C) dentro de 24 horas após a admissão
• Radiografia de tórax anormal (CXR) com presença de infiltrados alveolares
• Responde a antibióticos IV nas primeiras 72 horas e pode ir para casa com antibióticos orais, ou seja, não há mais hipóxia e afebril e sintomas respiratórios reduzidos

Critério de exclusão:

Crianças que (a) são transferidas de outro hospital (b) recusam a coleta de sangue (c) têm diagnóstico médico de asma ou doença sibilante recorrente (d) têm diagnóstico de bronquiolite, ou seja, sibilos em uma criança com radiografia de tórax sem consolidação (e ) não tem uma doença aguda (ou seja, >7 dias) (f) não pode vir para acompanhamento (g) não tem pneumonia adquirida na comunidade, por exemplo pneumonia por aspiração (h)ter pneumonia complicada com derrame, pneumotórax, suspeita clínica de pneumonia necrosante (i)requer internação em unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP) ou uso de ventilação não invasiva (j)comorbidades significativas que podem aumentar o risco de ter uma pneumonia complicada- (k) precisa de outros antibióticos como anti-estafilococos ou macrólidos (l) tem uma infecção extrapulmonar, por ex. meningite (m) são alérgicos à penicilina (n) são incapazes de tolerar antibióticos orais e (o) têm doenças subjacentes que podem predispor a pneumonia recorrente

Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo Crianças de 3 meses até <5 anos de idade Admitidas no hospital UMMC com pneumonia grave adquirida na comunidade O consentimento informado e assinado será obtido primeiro dos pais. Todas as crianças terão hemograma completo e tomografia computadorizada

Sangue e urina adicionais, conforme detalhado abaixo, também serão coletados:

a. Será coletado sangue para PCR - Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

NPS para bactérias respiratórias e vírus (por cultura e PCT-semelhante como acima) Todas essas amostras serão testadas em nosso laboratório hospitalar. Se as amostras não puderem ser processadas imediatamente, elas serão armazenadas em um freezer a -80 graus C, exceto para o NPS para cultura bacteriana.

Todos os dados serão coletados na inscrição e em cada visita de acompanhamento em uma folha de dados padronizada. Dados demográficos de base (idade, sexo, endereço, etnia, tamanho da família, renda, educação dos pais, cuidadores, eletrodomésticos) e informações médicas (histórico de nascimento, amamentação e desmame, crescimento, imunização, exposição à fumaça, comorbidade, informações diárias de hospitalização ) serão obtidos dos pais e prontuários médicos. CXRs e resultados de exames de sangue de rotina também serão registrados.

A qualidade de vida, o nível de estresse, a gravidade da doença, dos pais e das crianças com pneumonia também serão avaliados nestes momentos: durante a internação (média de 3-5 dias) e durante o acompanhamento (média de 4 semanas, 3 meses (apenas telefonema sem aplicação de questionário), 6 meses, 1 ano após o episódio pneumônico) usando os seguintes questionários - Qualidade de vida de tosse por procuração pediátrica -8 (PCQOL-8), Escala canadense de doenças respiratórias agudas e gripe (CARIFS ) (somente no hospital), diário de tosse (em casa, diariamente por 1 mês), Depression Anxiety Stress Scale 21 (DASS21).

O PCQOL-8 e o DASS21 foram traduzidos e validados em Bahasa Melayu. O CARIFS e o diário de tosse foram recentemente traduzidos para Bahasa Melayu e testados para o propósito deste estudo.

Os tratamentos serão administrados somente após pelo menos 48-72 horas de antibióticos intravenosos (IV) (penicilina/ampicilina/ácido amoxicilina-clavulanato/cefuroxima) e os pacientes estão prontos para receber alta: afebril, sinais e sintomas respiratórios melhorados, saturação > 92% no ar e pronto para ser convertido em antibióticos orais.

Braço 1: Amoxicilina-clavulanato oral duas vezes ao dia (22,5 mg/kg/dose) por 10 dias Braço 2: Amoxicilina-clavulanato oral duas vezes ao dia (22,5 mg/kg/dose) por 3 dias seguido de placebo oral por 7 dias tratamentos aleatórios serão alocados por meio de uma sequência numérica gerada por computador e serão supervisionados por um estatístico.

Todos os medicamentos serão preparados e dispensados ​​pelo departamento de farmácia em forma de suspensão. A aparência do placebo será semelhante à medicação ativa. Investigadores e sujeitos serão cegados.

Na alta, os pais serão solicitados a preencher um diário de tosse diário em casa. Os critérios de falha/saída do tratamento serão preenchidos se ocorrer qualquer um dos seguintes: morte, recrudescência da febre ≥38 °C (axila) com sinais respiratórios de pneumonia, hipoxemia < 92% no ar), necessidade de tratamento com antibióticos, novas alterações na radiografia de tórax.

Na alta, as crianças serão acompanhadas em intervalos regulares de 4 semanas, 3 meses (telefonema), 6 meses e 1 ano, para garantir que estejam bem e também para detectar sintomas respiratórios residuais ou recorrentes, ou seja, presença de tosse/falta de ar/febre , recrudescência de pneumonia e outras doenças respiratórias, febre e infecção do trato respiratório superior (URTI), crescimento, necessidade de consultas médicas não programadas para sintomas respiratórios, necessidade de tratamentos com antibióticos para sintomas respiratórios/das vias aéreas superiores, achados físicos anormais, durante um período de 1 ano pós-alta hospitalar. Efeitos adversos de antibióticos, por ex. vómitos, diarreia, erupções cutâneas e adesão (frascos vazios devolvidos) à medicação serão registados.

O CXR será repetido em 4 semanas e em 1 ano (se clinicamente indicado). Estes serão pontuados por um radiologista que será mascarado para o tratamento alocado.

Aos 12 meses, se a idade permitir, as crianças serão solicitadas a realizar testes de função pulmonar.

Durante esses acompanhamentos serão aplicados os questionários: PCQOL-8, DASS21. Na alta de 4 semanas, CXR, bem como sangue e NPS serão coletados para teste de organismos bacterianos e virais. Em 4 semanas, os diários de tosse diários serão coletados e revisados.

O cálculo do tamanho da amostra é baseado no objetivo principal. Esperamos uma diferença de superioridade de 20% no regime prolongado de antibióticos e assumindo um abandono de 20%, o tamanho da amostra deve ser de 204 crianças (102 em cada braço).

Os dados serão apresentados de acordo com as diretrizes CONSORT sobre relatórios de RCTs. A análise será feita pelo Dr. Rafdzah, um estatístico. Uma abordagem de intenção de tratar será usada para todas as análises. Para o objetivo principal, ou seja, o resultado clínico das diferentes durações do antibiótico, os principais resultados observados são (a) cura clínica - resolução completa dos sintomas e sinais em 4 semanas, (b) proporção de crianças sem sinais ou sintomas respiratórios crônicos em o seguimento de 12 meses, usando odds ratio (IC95%) com regressão logística e regressão linear. Para variáveis ​​contínuas, testes t e testes de Mann-Whitney serão usados ​​dependendo da normalidade dos dados. Uma curva de Kaplan-Meier será construída para cada grupo para o tempo até a próxima doença respiratória e hospitalização e as proporções serão comparadas por modelos de regressão. Para a prevalência de patógenos respiratórios, a prevalência pontual será relatada e o ajuste de regressão logística multivariável para o porte basal e a resistência a antibióticos examinará os efeitos da duração do tratamento nos diferentes organismos, particularmente Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae e Staph aureus.